Artikel

VORMEN VAN X-GEBONDEN ADRENOLEUKODYSTROFIE

Dr. B.M. van Geel (AMC Amsterdam).

JANUARI 1996 - Op 7 en 8 december 1995 werd in Ede de nascholingscursus "Demyelinisatie en Degeneratie" gegeven. Dergelijke nascholingen voor neurologen worden twee keer per jaar gehouden, en door neurologen uit geheel Nederland bijgewoond. Een uitstekende gelegenheid dus om een voor de meesten onbekende ziekte - wat helaas nog steeds het geval is voor X-ALD! - te belichten. Ik was dan ook zeer verheugd toen mij gevraagd werd om een voordracht over de verschillende vormen van X-ALD te houden, en daarbij de problemen bij het stellen van de diagnose en de daarbij optredende vertraging te bespreken. N.a.v. deze bijeenkomst is er voor de neurologen een verzameling van de verslagen van de voordrach ten in de vorm van een syllabus uitgegeven.

Hieronder volgt een iets aangepast verslag van de gehouden voordracht. Behalve voor eigen gebruik is dit misschien ook een geschikt stukje om aan medici (en niet-medici?) te geven wanneer zij zich afvragen wat voor ziekte X-ALD nu eigenlijk is.

In 1923 beschreven Siemerling en Creutzfeldt een opvallend bruin gekleurde, 7-jarige jongen met sinds enkele maanden bestaande gedragsveranderingen en problemen met spreken en slikken. Binnen enkele maanden ontwikkelde hij tevens een spastische tetraparese en epilepsie, en hij overleed een half jaar na presentatie. Bij obductie werden atrofie van de bijnieren en diffuse cerebrale sclerose gevonden.

Deze jongen leed aan een aandoening die sinds 1970 de naam X-gebonden adrenoleukodystrofie (X- ALD) draagt. Deze metabole ziekte wordt veroorzaakt door een deficiënte functie van peroxisomen, één van onze celorganellen. Bij X-ALD is één van de functies van de peroxisomen gestoord, namelijk de afbraak van verzadigde zeer lang keten vetzuren (ZLKV). Deze ZLKV die o.a. onderdeel zijn van verschillende in myeline geïncorporeerde lipiden, stapelen zich in het gehele lichaam. Vooral het centrale zenuwstelsel en steroïd-hormoon producerende organen zoals de bijnier en de testis raken door de stapeling beschadigd. In 1993 werd het X-ALD gen ontdekt op de lange arm van het X- chromosoom (Xq28).

In het algemeen wordt X-ALD door neurologen in binnen- en buitenland nog steeds als een uitermate zeldzame ziekte gezien. Bovendien is het de meesten onbekend dat X-ALD zich ook op andere manieren kan presenteren dan bij de hierboven beschreven patiënt.

Tot 1976 werd aangenomen dat X-ALD alleen bij jongens voorkwam. In dat jaar werd voor het eerst een volwassen familielid van een jongen met X-ALD beschreven die een langzaam progressieve spastische paraparese had en een bijnierschorsinsufficiëntie; voor het eerst werd gesuggereerd dat het verschillende vormen van dezelfde ziekte betrof. De laatste 15 jaar is deze veronderstelling bioche misch (verhoging van ZLKV in plasma en gekweekte huidfibroblasten) en moleculair biologisch (mutatieanalyse van het X-ALD gen) onomstotelijk bewezen.

EPIDEMIOLOGIE

Onderzoek in Nederland, Frankrijk en de Verenigde Staten heeft aangetoond dat tenminste 1 op de 100.000 nieuwgeborenen drager van een defect in het X-ALD gen is. Enkele onderzoekers noemen zelfs een frequentie van 1 per 20.000. Dit impliceert dat in Nederland, waar elk jaar circa 100.000 jongens en evenzovele meisjes worden geboren, ieder jaar tenminste 2 jongens en meisjes een mutatie in het X-ALD gen hebben.

VERSCHILLENDE VORMEN

Er worden meerdere vormen van X-ALD onderscheiden, die alle in één familie kunnen - maar niet hoeven - voorkomen. De bekendste en meest frequente fenotypen zijn de zogenaamde "childhood" cerebrale ALD en adrenomyeloneuropathie.

Childhood cerebrale ALD (CCALD)

Dertig tot 50% van alle X-ALD patiënten zal CCALD ontwikkelen. Deze patiënten maken een volstrekt normale psychomotore ontwikkeling door tot aan hun 5e à 10e levensjaar. Door cerebrale demyelinisatie ontstaan gedragsveranderingen, leerproblemen, afname van de visus en het gehoor, en later dementie en epilepsie.
Op een enkele uitzondering na verkeren de meeste patiënten 2 jaar na het begin van deze klachten in een vegetatieve toestand, of zijn al overleden. De meeste CCALD patiënten zullen een bijnierschorsinsufficiëntie ontwikkelen. Vanwege de aspecifieke verschijnselen wordt het stellen van de diagnose bemoeilijkt. Vaak worden gestoord gedrag en leerproblemen geweten aan problemen thuis, of aan een attention deficit disorder. Soms wordt subacute scleroserende panencephalitis of een tumor cerebri vermoed.

Adrenomyeloneuropathie (AMN)

Vijfendertig tot 45% van de mannelijke X-ALD patiënten zal AMN ontwikkelen. Deze variant wordt gekenmerkt door een begin van de klachten in de 2e en 3e decade. Het cerebrale myeline blijft nagenoeg gespaard, en de voornaamste afwijkingen worden gevonden aan myelum en perifere zenuwen. Vreemd genoeg staat hierbij axonopathie op de voorgrond, en niet zozeer demyelinisatie.

De verschijnselen bestaan uit een langzaam progressieve spastische paraparese, gestoorde gnostische sensibiliteit aan de benen en incontinentie. Bij vele patiënten waarbij uiteindelijk AMN werd vastgesteld zijn de verschijnselen aanvankelijk toegeschreven aan MS, hereditaire spastische parapare se, een stenose van het cervicale wervelkanaal of intraspinale pathologie.

Andere fenotypen

Soms is een bijnierschorsinsufficiëntie het eerste verschijnsel van X-ALD; vaak wordt bij deze patiënten de diagnose ziekte van Addison gesteld. Er is een zeer hoog risico voor de patiënten met dit zogenaamde "Addison-only" fenotype om uiteindelijk CCALD of AMN ontwikkelen.

Andere, zeldzame vormen van X-ALD zijn de adolescente cerebrale ALD bij jongens tussen de 10 en 20 jaar, en de adulte cerebrale ALD bij mannen ouder dan 20. Op deze leeftijd veroorzaakt de cerebrale demyelinisatie dezelfde klachten als bij CCALD. Vaak wordt dan gedacht aan psychiatrische stoornissen zoals schizofrenie, dementie syndromen, epilepsie of tumor cerebri. Door familie- onderzoek worden ook steeds vaker patiënten ontdekt die geen neurologische of endocriene afwijkingen hebben (asymptomatische ALD).

DRAAGSTERS

De afgelopen 15 jaar is duidelijk geworden dat ook vrouwelijke draagsters neurologische verschijn selen kunnen ontwikkelen die het meeste lijken op die van de mannen met AMN. Geschat wordt dat tenminste 20 - 30% van de draagsters een spastische paraparese, gestoorde sensibiliteit en incontinentie ontwikkelt. De verschijnselen ontstaan tussen het 30e en 50e levensjaar, en de progressie is minder snel dan bij AMN. Frequent worden bij symptomatische draagsters de symptomen aanvankelijk toegeschreven aan MS, of een stenose van het cervicale wervelkanaal.

HET BELANG VAN HET STELLEN VAN DE DIAGNOSE

Om drie redenen is het stellen van de diagnose X-ALD van groot belang.

1. Ten eerste vanwege het verrichten van familie-onderzoek, het geven van genetisch advies, en het informeren over de mogelijkheden van prenatale diagnostiek.
2. Ten tweede zijn er een aantal experimentele behandelingen voor jongens of mannen met het biochemische defect van X-ALD. Een dieetbehandeling met enkelvoudig onverzadigde vetzuren ("Lorenzo's Olie") kan mogelijk het begin van de symptomen uitstellen, en bij jongens met een beginnende CCALD lijkt de enige effectieve behandeling een beenmergtransplantatie te zijn.
3. Ten derde lopen alle jongens en mannen het risico een bijnierschorsinsufficiëntie te ontwikkelen, niet zelden voordat neurologische verschijnselen ontstaan. Deze insufficiëntie kan, indien onbehandeld, tot vele klachten en zelfs een acute dood leiden (Addisonse crise). Dit mag niet gemist worden, en maakt familie-onderzoek gewenst.

VERTRAGING BIJ HET STELLEN VAN DE DIAGNOSE

Het duurt lang voordat bij de eerste patiënt met neurologische uitvalsverschijnselen van nog niet geïdentificeerde families de diagnose X-ALD wordt gesteld. Dit ondanks de betrouwbare bioche mische methoden om in plasma en/of gekweekte huidfibroblasten een verhoogde concentratie van ZLKV aan te tonen.

Bij CCALD is de vertraging relatief kort (6 maanden), maar door de snelle progressie van de cerebrale demyelinisatie zijn er een half jaar na het ontstaan van de klachten nagenoeg geen therapeutische opties meer. Wel blijft het geven van genetisch advies van belang. Bij patiënten met AMN en symptomatische draagsters is het delay doorgaans meer dan 10 jaar, en worden de verschijnselen meestal aan MS, hereditaire spastische paraparese of andere langzaam progressieve neurologische aandoeningen toegeschreven. Bij AMN en symptomatische draagsters kan het beloop met exacerbaties en remissies gepaard gaan, en soms worden een verhoogde IgG-index en oligoclonale bandjes in de liquor aangetoond.

Tevens kunnen bij beeldvormend onderzoek witte stof laesies worden gevonden zoals die bij MS worden gezien. Vertraging bij het stellen van de diagnose X-ALD kan bij volwassen patiënten - of bij aangedane familieleden - leiden tot de geboorte van meisjes die draagster zijn of jongens die zullen sterven aan de gevolgen van CCALD.

CONCLUSIES

• X-ALD is niet zo zeldzaam als tot voor kort werd aangenomen.
• Bijna 50% van de mannelijke patiënten met X-ALD ontwikkelt AMN, een variant met een langzaam progressieve spastische paraparese, gestoorde sensibiliteit aan de benen, en incontinentie.
• Ook 20 - 30% van de draagsters krijgen de verschijnselen van AMN.
• Familie-onderzoek en genetisch advies zijn van belang om onnodige sterfgevallen (acute bijnierschorsinsufficiëntie) te voorkomen, en draagsters de mogelijkheid van prenatale diagnostiek aan te bieden.
• Er zijn verschillende, vooralsnog experimentele behandelingen.
• Denk bij patiënten met een langzaam progressieve paraparese en een gestoorde sensibiliteit aan de benen aan X-ALD!

REFERENTIES

1. Van Geel BM, Assies J, Haverkort EB et al. Delay in diagnosis of X-linked adrenoleukodystrophy. Clin Neurol Neurosurg, 1993; 95: 115-120.
2. Van Geel BM, Assies J, Weverling GJ, Barth PG. Predominance of the adrenomyeloneuropathy phenotype of X-linked adrenoleukodystrophy in the Netherlands: a survey of 30 kindreds. Neurology, 1994; 44: 2343-2346.
3. Moser HW. Adrenoleukodystrophy: natural history, treatment and outcome. J Inher Metab Dis, 1995; 18: 435-447.
4. Moser HW. Adrenoleukodystrophy. Cur Opin Neurol, 1995; 8: 221-226.

Alle (overige) artikelen over X-ALD op deze website...

Hoofdpagina | Omhoog | Terug | E-mail

Concept en productie: Communicatie.net. | Copyright © 2008 X-ALD Belangenvereniging.