Artikel

DE VELE GEZICHTEN VAN X-GEBONDEN ADRENOLEUKODYSTROFIE

B.M. van Geel.

SAMENVATTING

JUNI 2000 - X-gebonden adrenoleukodystrofie (X-ALD) is een relatief zeldzame peroxisomale metabole aandoening met meerdere verschijningsvormen. De meest bekende fenotypen zijn de snel progressieve "childhood" cerebrale X-ALD, gekenmerkt door een hevige cerebrale ontstekingsreactie die leidt tot demyelinisatie, en de langzaam progressieve adrenomyeloneuropathie, waarbij axonale degeneratie op de voorgrond staat. Onder andere door het identificeren van een ver-hoging van verzadigde zeer langketige vetzuren in plasma of een mutatie in het X-ALD gen kan de ziekte worden aangetoond. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de pathofysiologie, klinische verschijnselen, diagnostische middelen en therapeutische mogelijkheden. (Ned. Tijdschr. Neurol. 2000;6:381-388)

INLEIDING

X-gebonden adrenoleukodystrofie (X-ALD) is een erfelijke metabole aandoening met een geschatte geboorte-incidentie van 1 per 42.000 ¹. Er worden tenminste zes fenotypen onderscheiden ^2,3. Hoewel betrouwbare diagnostiek door middel van biochemisch- en moleculair biologisch onderzoek mogelijk is worden patiënten, vooral mannen met geringe klinische verschijnselen en draagsters (heterozygoten), nog vaak laat of zelfs helemaal niet geïdentificeerd ⁴.

Het vroegtijdig herkennen van X-ALD is zeer belangrijk. De meeste mannelijke patiënten hebben een bijnierschorsinsufficiëntie die onbehandeld ernstige morbiditeit of overlijden tot gevolg kan hebben. Tevens kan bij de fenotypen die gekenmerkt worden door snel progressieve cerebrale demyelinisatie worden geprobeerd dit proces tot staan te brengen door middel van beenmergtransplantatie ^5,6. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de verschillende fenotypen van X-ALD en de pathofysiologie, diagnostiek, therapeutische mogelijkheden en begeleiding.

PATHOFYSIOLOGIE

In 1993 werd het X-ALD gen gecloneerd dat codeert voor een peroxisomaal membraaneiwit, het ALD-proteïne (ALDP) ^7,8. Bij ongeveer 70% van de mutaties ontstaat een dusdanig afwijkend ALDP dat het door tegen dit eiwit gerichte antilichamen niet meer herkend wordt ⁹. Het biochemische kenmerk van deze aandoening is het onvermogen van peroxisomen om zogenaamde verzadigde zeer lang-ketige vetzuren (ZLKV), in het bijzonder hexacosanoaat (C26:0), af te breken ^10,11. Hierdoor treedt in nagenoeg alle weefsels stapeling op van vooral aan cholesterol gebonden ZLKV. Voordat mutatie-analyse mogelijk was, werd X-ALD meestal gediagnosticeerd door het aantonen van hoge concentraties C26:0 of afwijkende C26:0/C22:0 en C24:0/C22:0 ratio's in plasma of gekweekte huidfibroblasten ¹².

Het is onduidelijk wat de precieze gevolgen zijn van de stapeling van ZLKV. Duidelijk is wél dat in het zenuwstelsel, de steroïd-hormoon producerende bijnierschors en testis de meeste afwijkingen ontstaan ^13,14. In het zenuwstelsel spelen zich twee verschillende processen af. Allereerst een langzaam progressieve, axonale degeneratie, die uiteindelijk resulteert in myelopathie, neuropathie of een combinatie van beide. Een mogelijke oorzaak is een verhoogde inbouw van ZLKV in de axonale membranen, waardoor de membraaneigenschappen en -functies veranderen. Daarnaast kan cerebrale demyelinisatie ontstaan, die het gevolg is van een heftige ontstekingsreactie in de hersenen welke wordt geïnitieerd door desintegratie van met ZLKV beladen macrofagen.

In cellen van de bijnierschors zijn lamellaire in-sluitsels en zwelling aangetoond ¹³. Voorts is aangetoond dat een verhoogde inbouw van ZLKV in de membranen van bijnierschorscellen de gevoeligheid voor adrenocorticotroop hormoon (ACTH) vermindert ¹⁵. Voor de testis is minder duidelijk wat de dysfunctie veroorzaakt.

Er is nog niet ontdekt waarom de ene patiënt op jonge leeftijd neurologische verschijnselen of endocriene disfunctie krijgt, en waarom anderen nauwelijks of geen symptomen hebben op veel hogere leeftijd. Er is geen verband aangetoond tussen genotype en fenotype ¹⁶. Dit is ook niet verwonderlijk, omdat in één familie met één bepaalde mutatie alle fenotypen kunnen voorkomen. Zelfs eeneiige tweelingen kunnen verschillende varianten ontwikkelen ¹⁷. Er is geen verband tussen de hoogte van de ZLKV concentratie en de ernst van de verschijnselen ¹².

KLINISCHE VERSCHIJNSELEN

In 1910 vond de eerste beschrijving plaats van een jongen die een gebronsde huid had en progressieve cerebrale uitvalsverschijnselen ¹⁸. Pas 65 jaar later werden voor het eerst lichtere vormen beschreven ¹⁹. Er is vooral door het werk van Moser en zijn groep in het Kennedy Krieger Institute in de Verenigde Staten een tentatieve indeling in een zestal fenotypen ontwikkeld, die is gebaseerd op de leeftijd van het ontstaan van de eerste verschijnselen en de organen die het meest zijn aangedaan (Tabel 1) ^2,3. Bij het fenotyperen wordt zo min mogelijk gebruik gemaakt van aanvullend onderzoek. Vroeger werd aangenomen dat vooral de vormen die worden gekenmerkt door cerebrale demyelinisatie het meest frequent waren, maar inmiddels is gebleken dat de lichtere varianten juist vaker voorkomen. De meest bekende fenotypen zijn de zogenaamde "childhood" cerebrale vorm (CCALD) en adrenomyeloneuropathie (AMN) ^2,3.

Bij CCALD is de psychomotore ontwikkeling aan-vankelijk normaal, maar tussen het 3e en 10e jaar ontstaan neurologische uitvalsverschijnselen. Door een heftige ontstekingsreactie die gerelateerd is aan stapeling van ZLKV ontstaat cerebrale demyelinisatie). Symptomen zijn gedragsveranderingen, stoornissen in gehoor en gezichtsvermogen, en leerproblemen. Uiteindelijk ontstaan spastische tetraparese, (pseudo)bulbaire verschijnselen, epilepsie en dementie. In het beginstadium wordt vaak ten onrechte gedacht aan ADHD of problemen in het gezin of op school. De meeste patiënten met CCALD zijn binnen drie jaar na het ontstaan van de symptomen overleden. Maar door de sterk verbeterde verpleging en verzorging in de afgelopen decennia is het niet uitzonderlijk meer dat patiënten met cerebrale vormen soms meer dan 10 jaar overleven, meestal in een persisterende vegetatieve toestand.

Behalve CCALD worden nog een tweetal andere varianten met cerebrale demyelinisatie onderscheiden, waarbij de symptomen en de progressie vergelijkbaar zijn. Bij adolescente cerebrale adrenoleukodys-trofie (AdolCALD) ontstaan de eerste symptomen tussen het tiende en eenentwintigste levensjaar, en bij de adulte cerebrale adrenoleukodystrofie (ACALD) na het eenentwintigste levensjaar.

Bij AMN staan door axonale degeneratie veroorzaakte myelopathie en neuropathie op de voorgrond. Meestal ontstaat na het twintigste levensjaar spastische paraparese of incontinentie, gelijktijdig met of gevolgd door gestoorde (gnostische) sensibiliteit aan de benen. De progressie is langzaam, en het beeld kan erg veel lijken op chronisch progressieve multiple sclerose of here-ditaire spastische paraparese. Gemiddeld 15 jaar na het ontstaan van de eerste symptomen van myeloneuropathie kunnen AMN patiënten niet meer zonder hulpmiddelen lopen ²⁰. Opvallend is de alopecia die vooral mannen met AMN, maar ook met de andere fenotypen, ontwikkelen. Aangenomen werd dat AMN patiënten een relatief gunstige prognose hebben met een normale levensverwachting. Echter, recent is gebleken dat bijna 20% van de AMN patiënten, die ten tijde van het stellen van de diagnose geen cerebrale verschijnselen hebben gedurende een observatieperiode van 10 jaar, eveneens cerebrale demyelinisatie ontwikkelde, met een overleving die gelijk is aan die van CCALD ²⁰.

Van alle mannelijke patiënten met neurologische uitvalsverschijnselen heeft ongeveer 75% tevens bijnierschorsinsufficiëntie ²⁰. De meest opvallende bevindingen hierbij zijn een verlaagde cortisol- en dehydroepiandrosteron-concentratie in plasma, en een persisterende verhoging van adrenocorticotroop hormoon (ACTH), ondanks adequate cortisol sub-stitutie ²⁰. Bijna 90% van alle mannen met AMN vertoont klinische of subklinische testisinsufficiëntie, waarbij libidoverlies en erectiestoornissen op de voorgrond staan ²¹.

Minder frequent zijn het "Addison-only" (geïsoleerde bijnierschorsinsufficiëntie) en het asymptomatische fenotype (biochemisch defect of een mutatie in het X-ALD gen is aanwezig, maar neurologische en endocriene uitvalsverschijnselen ontbreken). De kans dat deze patiënten alsnog symptomen ontwikkelen is aanzienlijk. Niet minder dan 50% van gedurende 10 jaar geobserveerde neurologisch asymptomatische patiënten ontwikkelde alsnog afwijkingen aan het zenuwstelsel, in ernst variërend van geringe myeloneuropathie tot cerebrale demyelinisatie ²⁰.

Afhankelijk van de leeftijd heeft zo'n 30 tot 80% van de draagsters AMN-achtige symptomen ²². Vaak wordt bij hen in eerste instantie aan het bestaan van multiple sclerose of hereditaire spastische paraparese gedacht. Bij minder dan 1% van de heterozygoten vindt men bijnierschorsinsufficiëntie ²³.

DIAGNOSTIEK EN AANVULLEND ONDERZOEK

Door bepaling van de concentratie ZLKV in plasma of fibroblasten ¹², immunofluorescentie-onderzoek van gekweekte huidfibroblasten ⁹ en mutatie-analyse ¹⁶ kan X-ALD worden gediagnosticeerd.

Het bepalen van de ZLKV concentratie in plasma of fibroblasten is zeer betrouwbaar bij het identificeren van mannelijke patiënten. Bij onderzoek van plasma monsters van 1.000 hemizygoten en 29.000 controle patiënten identificeerden Moser et al. alle X-ALD patiënten en waren er geen fout-positieve resultaten ¹². Wel zijn door anderen twee gevallen gemeld van patiënten met normale ZLKV concentraties die uiteindelijk X-ALD bleken te hebben. De ZLKV spiegel kan overigens normaliseren door het gebruik van producten die rijk zijn aan mono-onverzadigde vetzuren. Het meest bekend is Lorenzo's olie, een mengsel van glyceroltrioleaat en glyceroltrierucaat in een verhouding van 4:1, dat in de afgelopen jaren als experimentele dieetbehandeling werd gegeven ²⁴. Ook oliën bereid uit zaden die rijk aan mono-onverzadigde vetzuren zijn, bijvoorbeeld mosterdzaad, kunnen de concentratie van ZLKV in plasma verlagen of normaliseren ¹². In tegenstelling tot de hemizygoten heeft 15 tot 20% van de heterozygoten volstrekt normale ZLKV con-centraties, waardoor een aanzienlijk risico bestaat op fout-negatieve uitslagen ²⁵. Mutatie-analyse kan dan uitkomst bieden ¹⁶.

Inmiddels zijn wereldwijd meer dan 300 mutaties in het X-ALD gen gevonden. Deze zijn overzichtelijk opgeslagen in een via het internet te raadplegen databank. Het is belangrijk dat in iedere familie waar X-ALD voorkomt bij tenminste één hemizygoot de mutatie wordt vastgesteld. Is de mutatie bekend, dan kan daarna gericht worden gezocht bij met name potentiële draagsters. Eventueel kan de aanwezigheid van ALDP in ge-kweekte huidfibroblasten worden geanalyseerd; een gemengd patroon van bij immunofluorescentie aankleurende en niet-aankleurende cellen bevestigt dan de diagnose ⁹. Door de beschikbaarheid van bovenstaande diagnostische onderzoeksmethoden wordt tegenwoordig zelden meer gebruik gemaakt van DNA-koppelingsonderzoek en van het bepalen van de oxidatie van vetzuren in gekweekte huidfibroblasten.

De rol van beeldvormend- en klinisch neurofysiologisch onderzoek is zeer beperkt. Bij MRI onderzoek van de hersenen wordt soms het kenmerkende beeld van witte stof afwijkingen rond de achterhoornen gezien (Figuur 1, op pagina 383), maar tegenwoordig is ten tijde van het MRI-onderzoek de diagnose meestal al gesteld. Bij zo'n 45% van de AMN patiënten komen meestal geringe aspecifieke witte stof laesies voor ²⁶. EMG onderzoek bij AMN patiënten laat aan de benen meestal een polyneuropathie zien met zowel axonale als demyeliniserende kenmerken, terwijl er aan de armen nauwelijks of geen afwijkingen zijn ^27,28. De demyelinisatie is meestal secundair aan axonale degeneratie. Bij cerebrale fenotypen zijn bij evoked potential onderzoek de BAEP en VEP afwijkend. Bij AMN patiënten is vooral de SSEP na stimulatie aan de benen gestoord, en meestal ook de BAEP.

HET BELANG VAN HET IDENTIFICEREN VAN PATIËNTEN

Het is belangrijk mannelijke patiënten in een vroeg stadium op te sporen. Is hemizygotie vast komen te staan, dan is er een grote kans op het bestaan van bijnierschorsinsufficiëntie. Hormonale substitutie is in het geval van bijnierschorsinsufficiëntie noodzakelijk, want onbehandeld kan deze leiden tot ernstige morbiditeit en zelfs tot overlijden. Verder kunnen aangedane jongens baat hebben bij beenmergtransplantatie die de snel progressieve cerebrale demyelinisatie kan stoppen of afremmen ^5,6.

Het is belangrijk dat draagsters vroegtijdig worden herkend. Aan hen kan prenatale diagnostiek worden aangeboden waardoor nieuwe gevallen kunnen worden voorkomen. Voorts kunnen aangedane zonen worden geïdentificeerd, en worden onderzocht op de aanwezigheid van bijnierschorsinsufficiëntie of cerebrale afwijkingen. Indien hemizygotie wordt vastgesteld, maar er geen afwijkingen zijn, dient ieder half jaar controle van de bijnierschorsfunctie plaats te vinden. Bij jongens dient in dit geval tevens halfjaarlijks MRI onderzoek van de hersenen en neuropsychologisch onderzoek plaats te vinden om vroegtijdig tekenen van cerebrale demyelinisatie te herkennen.

Uitgebreid screenend onderzoek na de identificatie van een X-ALD patiënt mag nooit worden nagelaten. Omdat soms enkele generaties achtereen het defect van draagster op draagster wordt doorgegeven kan de aandoening soms decennia achtereen onopgemerkt blijven. Ook verre familieleden mogen hierbij niet uit het oog verloren worden.

BEHANDELING

De behandeling van X-ALD dient multidisciplinair te zijn. Naast neuroloog en endocrinoloog dienen onder andere ook gastro-enteroloog, uroloog en revalidatie-arts bij de veelal symptomatische behandeling te worden betrokken.

Het suppleren van hormonale tekorten is relatief eenvoudig. Bijnierschorsinsufficiëntie wordt behandeld met glucocorticoïden (hydrocortison), zo nodig gecombineerd met mineralocorticoïden (fludrocortison), in doseringen die ook bij andere oorzaken worden gegeven. Minder gebruikelijk is het behandelen van een duidelijk verlaagde dehydro-epiandrosteron (DHEA) concentratie in plasma, die bij meer dan 60% van de mannen met X-ALD wordt gezien, en het behandelen van hypogonadisme welke bij ruim 75% van de aangedane mannen voorkomt. Bij erectiestoornissen kan het gebruik van sildenafil worden overwogen.

De behandeling van de neurologische uitvalsverschijnselen, met uitzondering van beenmergtransplantatie (BMT), is tot op heden weinig succesvol gebleken. Behandeling met immunosuppressiva, Lorenzo's olie, intraveneus immunoglobuline, b-interferon en plasmaferese had geen duidelijk effect ^2,3,24. Maar jonge patiënten met geringe cerebrale symptomen kunnen baat hebben bij allogene BMT ^5,6. Hierdoor wordt de onderliggende cerebrale ontstekingsreactie tot staan gebracht, en er worden cellen geïntroduceerd, waaronder macrofagen, die ZLKV kunnen afbreken. Recent werd het gunstige lange termijn effect van BMT bij 12 jongens met relatief lichte cerebrale X-ALD (IQ ÿ 80) gemeld ⁶. Het resultaat van BMT bij ernstiger aangedane jongens is waarschijnlijk minder rooskleurig. Opvallend is dat na deze ingreep de plasmaconcentratie van ZLKV niet normaliseert, wat vraagtekens plaatst bij de betekenis van deze marker. BMT is op dit moment alleen geïndiceerd bij jonge hemizygoten met geringe cerebrale verschijnselen. Bij uitgebreide cerebrale demyelinisatie of bij afwezigheid van evidente progressie dient van de ingreep te worden afgezien. Bij patiënten bij wie de cerebrale ontstekingsreactie ontbreekt, bijvoorbeeld bij AMN patiënten, is BMT evenmin geïndiceerd.

Recent werd gemeld dat behandeling met lovastatine, een 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A reductase remmer, normaal gesproken gebruikt bij de behandeling van hypercholesterolemie, een normaliserend effect heeft op de plasma concentratie van ZLKV ²⁹. Dit kon helaas niet worden bevestigd door anderen die een ander statine, simvastatine, gebruikten in het diermodel (de X-ALD muis) ³⁰ en bij een zestal jonge patiënten ³¹. Een behandeling die mogelijk meer belooft is die met 4-fenylboterzuur. In de X-ALD muis werd in de bijnier het ZLKV gehalte genormaliseerd en in de hersenen sterk verlaagd ³². Het effect lijkt echter van voorbijgaande aard te zijn en meer onderzoek is dus nodig.
Ten gevolge van de spasticiteit kunnen artralgieën ontstaan; de gebruikelijke spierrelaxantia en analgetica kunnen in dit geval gegeven worden. Bij incontinentie is verwijzing naar uroloog of gastro-enteroloog aan te raden. Verwijzing naar de klinisch geneticus mag nooit achterwege gelaten worden wanneer de familie nog niet uitgebreid is onderzocht. Tenslotte dienen patiënten te worden gewezen op het bestaan van de Belangenvereniging X-ALD. Deze vereniging heeft een eigen blad, organiseert regelmatig bijeenkomsten, en heeft een eigen website.

CONCLUSIE

X-ALD is een ziekte met vele gezichten. Soms ontstaat, meestal op de kinderleeftijd, een vernietigende cerebrale demyelinisatie, maar vaker, vooral op de volwassen leeftijd, een ernstig invaliderende myeloneuropathie ten gevolge van axonale degeneratie. Hoewel cerebrale demyelinisatie soms door middel van beenmergtransplantatie tot staan kan worden gebracht, is een causale therapie niet voorhanden. Derhalve zijn preventie van nieuwe gevallen, vroege identificatie van patiënten en symptomatische behandeling erg belangrijk. Eén en ander kan het beste plaatsvinden in overleg met of in een centrum dat ervaring heeft met X-ALD.

DANKBETUIGING

Deze publicatie werd mede mogelijk gemaakt door financiële ondersteuning van de stichting "Het Remmert Adriaan Laan Fonds" en het aanstekelijke enthousiasme op de afdeling Neurogenetica van het Kennedy Krieger Institute, Baltimore, Verenigde Staten. Met dank aan de patiënten en hun familie die toestemming gaven voor het gebruik van materiaal en aan J.H.T.M. Koelman, neuroloog, voor het kritisch doorlezen van het manuscript.

REFERENTIES

1. Moser HW, Bezman L, Lu SE, Raymond GV. Therapy of X-linked adrenoleukodystrophy: prognosis based upon age and MRI abnormalities and plans for placebo controlled trials. J Inher Metab Dis 2000;23:273-277.
2. Van Geel BM, Assies J, Wanders RJA, Barth PG. X-linked adrenoleukodystrophy: clinical presentation, diagnosis and therapy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;63:4-14.
3. Moser HW. Adrenoleukodystrophy: phenotypes, genetics, pathogenesis and therapy. Brain 1997;120:1485-1508.
4. Van Geel BM, Assies J, Haverkort EB, Barth PG, Wanders RJA, Schutgens RBH et al. Delay in diagnosis of X-linked adrenoleukodystrophy. Clin Neurol Neurosurg 1993;95:115-120.
5. Aubourg P, Blanche S, Jambaqué I, Rocchiccioli F, Kalifa G, Naud-Sandreau C et al. Reversal of early neurologic and neuroradiologic manifestations of X-linked adrenoleukodystrophy by bone marrow transplantation. N Engl J Med 1990;322:1860-1866.
6. Shapiro E, Krivit W, Lockman L, Jambaqué I, Peters C, Cowan M et al. Long-term effect of bone marrow transplantation for childhood-onset cerebral X-linked adrenoleukodystrophy. Lancet 2000;356:713-718.
7. Mosser J, Douar AM, Sarde CO, Kioschis P, Feil R, Moser H et al. Putative X-linked adrenoleukodystrophy gene shares unexpected homology with ABC transporters. Nature 1993;361:726-730.
8. Mosser J, Lutz Y, Stoeckel ME, Sarde CO, Kretz C, Douar AM et al. The gene responsible for adrenoleukodystrophy encodes a peroxisomal membrane protein. Hum Molec Genet 1994;3:265-271.
9. Kemp S, Mooyer PAW, Bolhuis PA, van Geel BM, Mandel J-L, Barth PG et al. ALDP expression in fibroblasts of patients with X-linked adrenoleukodystrophy. J Inher Metab Dis 1996;19:667-674.
10. Lazo O, Contreras M, Hashmi M, Stanley W, Irazu C, Singh I. Peroxisomal lignoceroyl-CoA ligase deficiency in childhood adrenoleukodystrophy and adrenomyeloneuropathy. Proc Natl Acad Sci USA 1988;85:7647-7651.
11. Wanders RJA, van Roermund CWT, van Wijland MJA, Nijenhuis AA, Tromp A, Schutgens RBH et al. X-linked adrenoleukodystrophy: defective peroxisomal oxidation of very long chain fatty acids but not of very long chain fatty acyl-CoA esters. Clin Chim Acta 1987;165:321-329.
12. Moser AB, Kreiter N, Bezman L, Lu S, Raymond GV, Naidu S et al. Plasma very long chain fatty acids in 3,000 peroxisome disease patients and 29,000 controls. Ann Neurol 1999;45:100-110.
13. Powers JM. Adreno-leukodystrophy (adreno-testiculo-leuko-myelo-neuropathic-complex). Clin Neuropathol 1985;4:181-199.
14. Powers JM, DeCiero DP, Ito M, Moser AB, Moser HW. Adrenomyeloneuropathy: a neuropathologic review featuring its noninflammatory myelopathy. J Neuropathol Exp Neurol 2000;59:89-102.
15. Whitcomb RW, Linehan WM, Knazek RA. Effect of long-chain, saturated fatty acids on membrane microviscosity and adrenocorticotropin responsiveness of human adrenocortical cells in vivo. J Clin Invest 1988;81:185-188.
16. Smith KD, Kemp S, Braiterman LT, Lu J-F, Wei H-M, Geraghty M et al. X-linked adrenoleukodystrophy: genes, mutations and phenotypes. Neurochem Res 1999;24:521-535.
17. Korenke GC, Fuchs S, Krasemann E, Doerr HG, Wilichowski E, Hunneman D et al. Cerebral adrenoleukodystrophy (ALD) in only one of monozygotic twins with an identical ALD genotype. Ann Neurol 1996;40:254-257.
18. Haberfeld W, Spieler F. Zur diffusen Hirn-Ruckenmarks-klerose im Kindersalter. Dt Z Nervheilk 1910;40:436-463.
19. Budka H, Sluga E, Heiss WD. Spastic paraplegia associated with Addison's disease: adult variant of adrenoleukodystrophy. J Neurol 1976;213:237-250.
20. Van Geel BM, Bezman L, Loes D, Moser HW, Raymond GV. Evolution of phenotypes in adult male patients with X-linked adrenoleukodystrophy. Ann Neurol 2000; ter perse.
21. Assies J, Gooren LJG, van Geel B, Barth PG. Signs of testicular insufficiency in adrenoleukodystrophy and neurologically asymptomatic X-linked adrenoleukodystrophy: a retrospective study. Int J Androl 1997;20:315-321.
22. Van Geel BM. Draagsterschap van X-gebonden adrenoleukodystrofie. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:1764-1768.
23. El-Deiry SS, Naidu S, Blevins LS, Ladenson PW. Assessment of adrenal function in women heterozygous for adrenoleukodys-trophy. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:856-860.
24. Van Geel BM, Assies J, Haverkort EB, Verbeeten B, Wanders RJA, Barth PG. Progression of abnormalities in adrenomyeloneuropathy and neurologically asymptomatic X-linked adrenoleukodystrophy despite treatment with "Lorenzo's oil". J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:290-299.
25. Moser HW, Moser AE, Trojak JE, Supplee SW. Identification of female carriers of adrenoleukodystrophy. J Pediatr 1983;103:54-59.
26. Kumar AJ, Köhler W, Kruse B, Naidu S, Bergin A, Edwin D et al. MR findings in adult-onset adrenoleukodystrophy. Am J Neuroradiol 1995;16:1227-1237.
27. Van Geel BM, Koelman JHTM, Barth PG, Ongerboer de Visser BW. Peripheral nerve abnormalities in adrenomyeloneuropathy: a clinical and electrodiagnostic study. Neurology 1996;46:112-118.
28. Chaudhry V, Moser HW, Cornblath DR. Nerve conduction studies in adrenomyeloneuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;61:181-185.
29. Singh I, Khan M, Key L, Pai S. Lovastatin for X-linked adrenoleukodystrophy. N Engl J Med 1998;339:702-703.
30. Cartier N, Guidoux S, Rocchiccioli F, Aubourg P. Simvastatin does not normalize very long chain fatty acids in adrenoleukodystrophy mice. FEBS Lett 2000;478:205-208.
31. Verrips A, Willemsen MAAP, Rubio-Gonzalbo E, de Jong J, Smeitink JAM. Simvastatin and plasma very-long-chain fatty acids in X-linked adrenoleukodystrophy. Ann Neurol 2000;47:552-553.
32. Kemp S, Wei H-M, Lu J-F, Braiterman LT, McGuinness MC, Moser AB et al. Gene redundancy and pharmacological gene therapy: implications for X-linked adrenoleukodystrophy. Nature Med 1998;4:1261-1268.

Correspondentie-adres auteur

Dr. B.M. van Geel, neuroloog
Medisch Centrum Alkmaar, Polikliniek Neurologie 111

Wilhelminalaan 12
1815 JD  ALKMAAR

Telefoon: (072) 548 30 00
E-mail: b.m.vangeel@mca.nl

AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK

1. Betrek wanneer een patiënt zowel neurologische uitvalsverschijnselen als endocriene functiestoornissen heeft X-ALD in de differentiële diagnostiek.
2. Laat niet na uitgebreid familie-onderzoek te verrichten. Vroege identificatie is noodzakelijk, zodat erfelijkheidsadvies kan worden gegeven, familieleden kunnen worden onderzocht en prenatale diagnostiek kan worden aangeboden.
3. Bijnierschorsinsufficiëntie kan op iedere leeftijd ontstaan en is onafhankelijk van het aan- of afwezig zijn van neurologische uitvalsverschijnselen. Onderzoek bij mannelijke patiënten met X-ALD altijd de bijnierschorsfunctie en start indien nodig substitutietherapie. Is de functieongestoord, herhaal het onderzoek dan ieder half jaar.
4. Overweeg beenmergtransplantatie bij geringe, maar progressieve verschijnselen van cerebrale demyelinisatie.
5. Een multidisciplinaire benadering is nodig om behandeling en begeleiding zo optimaal mogelijk te maken.

Alle (overige) artikelen over X-ALD op deze website...

Hoofdpagina | Omhoog | Terug | E-mail

Concept en productie: Communicatie.net. | Copyright © 2008 X-ALD Belangenvereniging.