| Hoofdpagina |
| Actueel |
| Vereniging |
| ALD |
| Andere Leukodystrofieën |
Artikel
PROEFSCHRIFT: SAMENVATTING EN CONCLUSIES
APRIL 1997 - Op 17 april 1997 is onze medisch adviseur Dr. B. M. van Geel gepromoveerd tot doctor in de medische wetenschap op een proefschrift over X-ALD. Hierbij vindt u een door hem geschreven samenvatting.
In dit proefschrift worden de klinische verschijnselen, de verschillende vormen en de epidemi ologie beschreven van een ernstige, invaliderende en vaak dramatisch verlopende aandoe- ning. X-gebonden adrenoleukodystrofie (X-ALD) is een relatief zeldzame stofwisselingsziekte die vooral het zenuwstelsel en de steroïd-hormoon producerende cellen van de bijnierschors en de testes aantast. Biochemisch wordt X-ALD gekenmerkt door een deficiënte afbraak van verzadigde zeer lang-keten vetzuren (ZLKV). Dit proces vindt bij gezonden plaats in kleine intracellulaire structuren, de peroxisomen. ZLKV maken deel uit van dierlijke en plantaardige vetten, en worden via het voedsel opgenomen; daarnaast is er biosynthese. Door stapeling van ZLKV worden het centrale zenuwstelsel, de perifere zenuwen en cellen in de bijnier- schors en testes beschadigd. Al is de pathogenese slechts ten dele bekend, de afgelopen 10 jaar is er veel over X-ALD bekend geworden. Dit heeft geleid tot enkele vooralsnog experimentele behandelingen.
Eén van deze therapieën is een vetbeperkt dieet waaraan "Lorenzo's olie", een mengsel van glyceroltrioleaat (GTO) en glyceroltrierucaat (GTE), wordt toegevoegd. Deze olie is vernoemd naar Lorenzo Odone, de eerste patiënt die ermee behandeld werd. Met "Lorenzo's olie" werd een duidelijke daling en zelfs normalisering van de plasma ZLKV concentratie bereikt. De eerste hoopgevende resultaten in grotere groepen patiënten werden in 1989 gerapporteerd. In 1990 werd er in Nederland begonnen met een onderzoek naar het effect van behandeling met het GTO en GTE verrijkte dieet bij patiënten met X-ALD. Dit onderzoek, dat vanaf 1991 financieel werd ondersteund door het Praeventiefonds, en werd gecoördineerd door de Landelijke Werkgroep X-gebonden Adrenoleukodystrofie/Adrenomyeloneuropathie, bood een uitgelezen mogelijkheid om meer over X-ALD te weten te komen.
Hoofdstuk 1 geeft een overzicht van de klinische verschijnselen van de verschillende fenoty- pen van X-ALD, de diagnostische mogelijkheden en de momenteel beschikbare therapieën. Er worden tenminste zes verschillende varianten onderscheiden, waarvan de meest frequen- te "childhood" cerebrale ALD (CCALD) en adrenomyeloneuropathie (AMN) zijn.
CCALD ontstaat bij tevoren gezonde jongens tussen het 5e en 10e levensjaar. De eerste verschijnselen bestaan uit gedragsveranderingen, problemen met leren, en achteruitgang van het gezichtsvermogen en het gehoor. In een later stadium ontstaan epilepsie en dementie. De meeste CCALD patiënten verkeren binnen drie jaar na het begin van de eerste verschijn- selen in een vegetatieve toestand, of zijn al overleden. De oorzaak hiervan is een zeer snel progressieve cerebrale demyelinisatie.
AMN onstaat meestal tussen het 20e en 40e levensjaar. De eerste verschijnselen zijn een gestoord looppatroon, vaak in combinatie met incontinentie en een gestoorde sensibiliteit (vooral gnostisch) aan de benen. De progressie is langzaam. Niet de hersenen, maar vooral het ruggemerg en de perifere zenuwen zijn bij deze patiënten aangedaan.
De ernstige hersenbeschadiging kan sporadisch ook tussen het 10e en 20e levensjaar (ado- lescente cerebrale ALD, of AdolCALD) of op de volwassen leeftijd (adulte cerebrale ALD, of ACALD) ontstaan. Soms is alleen de bijnierschors aangedaan ("Addison-only" fenotype). Door familie-onderzoek worden soms mensen geïdentificeerd die geen afwijkingen aan het zenuwstelsel of de endocriene organen hebben (asymptomatische ALD). Tot enkele jaren geleden werd aangenomen dat alleen mannen verschijnselen van X-ALD konden krijgen, maar inmiddels is bekend dat ook draagsters AMN-achtige symptomen kunnen ontwikkelen.
De diagnose kan worden bevestigd door het aantonen van een verhoogde concentratie van ZLKV in bloed of gekweekte huidfibroblasten. Prenataal onderzoek is eveneens mogelijk. Verder zijn mutatie-analyse en onderzoek naar de expressie van het gen-produkt mogelijk. Verder worden in dit hoofdstuk verschillende therapieën beschreven, waarvan de behandeling met "Lorenzo's olie" en beenmergtransplantatie de belangrijkste zijn.
Hoofdstuk 2 beschrijft de vertraging die bij het stellen van de diagnose kan optreden. Bij 16 X-ALD patiënten (12 mannen met AMN, twee vrouwelijke draagsters met neurologische verschijnselen, en twee jongens met CCALD) waarbij het niet duidelijk was dat de aan doening in hun familie voorkwam, werd het interval tussen het optreden van de eerste ver- schijnselen en het stellen van de diagnose bestudeerd.
Gemiddeld bedroeg de vertraging bijna 10 jaar. Voor drie patiënten met als eerste verschijn- sel een bijnierschorsinsufficiëntie was deze 17.3 jaar. Bij vijf van de 14 volwassen patiënten (36%) werd in eerste instantie ten onrechte de diagnose multiple sclerose gesteld; de vertra- ging bedroeg hier gemiddeld 12.8 jaar. Bij de 12 AMN patiënten kon de diagnose gemiddeld pas 11.0 jaar na het ontstaan van de eerste verschijnselen worden gesteld. Bij de twee jongens met CCALD was de vertraging veel korter (< 1 jaar), maar door de snelle progressie van de ziekte was er geen behandeling meer mogelijk.
De vertragingen zijn onstaan doordat de meeste geraadpleegde artsen niet bekend waren met de klachten en symptomen van de verschillende vormen van X-ALD. Vroege herkenning is juist belangrijk, omdat er dan nog therapeutische opties zijn. Door het geven van genetisch advies kunnen bovendien nieuwe gevallen van X-ALD worden voorkomen. Tenslotte is het van belang dat neurologisch asymptomatische patiënten met een bijnierschorsinsufficiëntie worden geïdentificeerd om de deficiënte steroïd-hormonen te kunnen substitueren.
In Hoofdstuk 3 wordt de verdeling van de verschillende fenotypen van X-ALD in Nederland beschreven. AMN bleek de meest voorkomende variant te zijn.
In 30 goed onderzochte families waarin 77 mannen en jongens waren aangedaan ontwikkel- den er 35 (46%) AMN, en slechts 24 (31%) CCALD of AdolCALD. Deze percentages verschil- len significant van eerder gepubliceerde getallen uit de Verenigde Staten en Frankrijk, die aangaven dat AMN slechts bij 25 tot 28% ontstaat, en CCALD of AdolCALD bij 53 tot 57%. De in Nederland gevonden verdeling is waarschijnlijk betrouwbaarder, omdat de gedecentrali- seerde en voor iedereen bereikbare gezondheidszorg en de hoge bevolkingsdichtheid het ontdekken van de mild aangedane patiënten heeft vergemakkelijkt.
Dit is een belangrijke bevinding, omdat tot kort geleden werd aangenomen dat tenminste 50% van alle patiënten CCALD of AdolCALD zou ontwikkelen. Deze kennis werd in therapeutische trials bij gebrek aan een controle groep gebruikt als referentie. Gebruik van deze op histori- sche gegevens gebaseerde getallen als referentie kan ervoor zorgen dat het effect van een therapeutische interventie wordt overschat. De in dit hoofdstuk beschreven verdeling van de verschillende fenotypen geeft aan dat uiterste voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van historische controles, en dat het aantonen van positieve effecten van bepaalde behandeling- en bij X-ALD nog moeilijker zal zijn dan tot voor kort werd aangenomen
In Hoofdstuk 4 wordt een belangrijk, maar onderbelicht aspect van X-ALD behandeld. Alhoe- wel bekend is dat zowel de bijnierschors- als testiculaire functie bij mannen met X-ALD frequent deficiënt is, werd de testisfunctie nooit diepgaand bestudeerd in een grotere groep patiënten. Daarom werd bij 26 mannen (21 AMN en vijf X-ALD patiënten zonder neurologi- sche verschijnselen) de functie van de testes uitvoerig onderzocht.
Bij niet minder dan 25 van de 26 patiënten (96%) werden aanwijzingen gevonden voor testiculaire insufficiëntie. Bij vier van de vijf patiënten zonder neurologische verschijnselen was de bijnierschorsfunctie nog intact, en was hypogonadisme zelfs de enige manifestatie van X-ALD. Testiculaire insufficiëntie kan een aantal klachten en verschijnselen geven (spierzwakte, vermoeidheid, osteoporose en depressie), die door het substitueren van testosteron kunnen worden bestreden.
Tevens werd een zeer laag plasma gehalte aan dehydroepiandrosterone-sulfaat (DHEA-S) gevonden bij 63% van de patiënten. Dit hormoon beïnvloedt de afweer die ook betrokken is bij het onstaan van de fenotypen van X-ALD met ernstige cerebrale demyelinisatie. Deze bevinding maakt verder onderzoek naar de rol van DHEA-S wenselijk.
In Hoofdstuk 5 worden de resultaten van klinisch en neurofysiologisch onderzoek bij X-ALD patiënten beschreven. Omdat geen eenduidige mening bleek te bestaan over de aard van de neuropathie bij X-ALD werden 18 mannen met AMN en vijf draagsters met AMN-verschijnse- len onderzocht. Bij hen werden naast neurologisch onderzoek electroneurografie en elektro- myografie verricht, en de onderzoeksresultaten werden getoetst aan gestandaardiseerde en internationaal geaccepteerde electrodiagnostische criteria voor primaire demyelinisatie.
Er bestond een duidelijke relatie tussen de duur van de neurologische verschijnselen en abnormale motorische functie (p < 0.004), spasticiteit (p < 0.04), en de mate waarin de vibratiezin aan de benen was gestoord (p < 0.05). Slechts twee patiënten (9%) voldeden aan de electrodiagnostische criteria voor primaire demyelinisatie, en zes anderen (26%) voldeden ten dele aan deze criteria. Bij zeven van deze acht patiënten werden lage compound muscle action potentials gevonden, zodat niet is uitgesloten dat de gevonden afwijkingen (mede) werden veroorzaakt door primaire axonale degeneratie. De overige 15 patiënten (65%) vertoonden een voornamelijk axonale, sensorimotorische polyneuropathie. De conclusie van het onderzoek is dat, in tegenstelling tot wat door velen wordt aangenomen, de polyneuropa- thie bij AMN en draagsters met AMN-verschijnselen primair berust op axonale degeneratie.
In Hoofdstuk 6 wordt het effect van het dieet met GTO en daarna "Lorenzo's olie" beschreven op de functie van de bijnierschors en testes bij vijf AMN patiënten. Zij gebruikten gedurende 1.3 jaar een vetarm en GTO verrijkt dieet, en direct daarna gedurende 1.9 jaar "Lorenzo's olie".
De plasma ZLKV concentraties normaliseerden, maar de endocriene functie verbeterde niet. Er was zelfs een geringe stijging van het follikel stimulerend hormoon (FSH), wat zou kunnen passen bij progressie van de testiculaire dysfunctie, ondanks de dieetbehandeling.
In Hoofdstuk 7 worden de ervaringen met "Lorenzo's olie" in Nederland beschreven. Er werden 22 patiënten gedurende 2.5 jaar gevolgd. Twee hadden asymptomatische ALD, vier het "Addison-only" fenotype, en 13 AMN; drie patiënten waren draagsters met AMN-verschijn- selen.
Bij 19 patiënten (86%) normaliseerden de plasma ZLKV spiegels, bij de overigen (14%) trad een duidelijke daling op. Bij die patiënten met neurologische verschijnselen trad desondanks een (geringe) klinische verslechtering op. Zowel één "Addison-only" als één AMN patiënt ontwikkelden cerebrale demyelinisatie, en één "Addison-only" patiënt kreeg AMN. Verder kreeg één AMN patiënt een bijnierschorsinsufficiëntie, en één asymptomatische patiënt ontwikkelde hypogonadisme. De resultaten van neurofysiologisch (SEP, BAEP, en VEP) en neuroradiologisch onderzoek (MRI van de hersenen) verbeterden niet. Daarentegen waren er veel aan het dieet gerelateerde bijwerkingen: licht tot matig gestoorde leverfunctie (60%), thrombocytopenie (55%), gastro-intestinale klachten (14%), en gingivitis (14%). Ook daalden het hemoglobinegehalte en het leukocytengetal licht. Beperkte gegevens waren beschikbaar over vijf jonge patiënten met het "Addison-only" fenotype die gedurende 4.9 jaar werden behandeld. Bij één van hen ontstonden afwijkingen in de tractus corticospinalis, zonder dat er afwijkingen waren bij het neurologisch onderzoek.
Alhoewel er geen onbehandelde controlegroep was suggereren de resultaten dat de olie niet werkte bij diegenen die al neurologische verschijnselen vertoonden. Ook al zou er een positief effect zijn geweest, dan was dit zo gering dat dit tijdens het onderzoek niet kon worden geobjectiveerd. Mogelijk heeft "Lorenzo's olie" enig effect bij neurologisch
Alle (overige) artikelen over X-ALD op deze website...
