| Hoofdpagina |
| Actueel |
| Vereniging |
| ALD |
| Andere Leukodystrofieën |
Artikel
X-CHROMOSOOM GEBONDEN ADRENOLEUKODYSTROFIE (X-ALD):
VAN GEN NAAR NIEUWE MOGELIJKHEDEN VOOR THERAPIE
Dr. Stephan Kemp.
Mede namens: Jacqueline Selhorst, Petra Mooyer, Janet Haasjes, Fredoen Valianpour, Rob Ofman, Hans Waterham en Ronald Wanders.
INLEIDING
MAART 2002 - In 1993 is door de onderzoeksgroep van Patrick Aubourg en Jean-Louis Mandel het gen ontdekt waarin bij X-ALD mutaties (foutjes in het DNA) voorkomen. Het X-ALD gen ligt op het X-chromosoom en het produceert een eiwit (proteïne: het ALDP) dat op de één of andere manier betrokken is bij de afbraak van zeer-lange-keten vetzuren (ZLKV). Deze ZLKV worden normaal gesproken afgebroken in kleine compartimentjes binnen de cel, de zogenaamde peroxisomen. Bij X-ALD is de afbraak ernstig ontregeld waardoor de ZLKV ophopen in vrijwel alle weefsels van het lichaam.
Iedere cel bevat enkele honderden peroxisomen. We weten inmiddels dat het ALDP niet in het peroxisoom zelf zit, maar in de wand (de membraan) van het peroxisoom. Dit gegeven wijst er sterk op dat de functie van het ALDP gezocht moet worden in het transport van de ZLKV vanuit de cel het peroxisoom in. Alle eiwitten (enzymen) die ervoor moeten zorgen dat de ZLKV afgebroken kunnen worden zijn aanwezig. Het probleem bij X-ALD is dat de ZLKV zich buiten het peroxisoom bevinden en de enzymen die verantwoordelijk zijn voor de afbraak ervan binnen in het peroxisoom. Voor tekeningen ter verduidelijking verwijs ik u graag naar de X-ALD website.
X-ALD GEN
De ontdekking van het X-ALD gen maakte het mogelijk om gericht te zoeken naar de fout in het X-ALD gen die verantwoordelijk is voor de ziekte. In 1994 zijn we begonnen met het in kaart brengen van de mutaties in de Nederlandse X-ALD families. Op dat moment waren er 38 X-ALD families bekend (inmiddels zijn er in het AMC 50 Nederlandse families bekend). Van de 50 families is er in 42 DNA onderzoek en in 3 alleen ALDP-eiwit onderzoek gedaan. Drie families zijn nog niet gedaan, van 1 familie is er geen materiaal beschikbaar en 1 familie wil niet meedoen.
Al snel bleek dat de meeste families hun eigen unieke mutatie hebben. In de 42 families zijn 33 verschillende mutaties gevonden. Belangrijk: wanneer in een bepaalde familie X-ALD voorkomt, hebben alle patiënten en draagsters binnen deze familie dezelfde mutatie in het X-ALD gen, of ze nu broers en zussen van elkaar zijn of zeer verre familie. Het feit dat er een aantal families gevonden is met een zelfde mutatie kan dus betekenen dat deze families verwant zijn aan elkaar. Zo is er ook een aantal "Nederlandse" mutaties gevonden in bijvoorbeeld Amerika, Duitsland of Frankrijk. Ook dit kan betekenen dat deze families met elkaar verbonden zijn.
Het identificeren van alle mutaties in de Nederlandse X-ALD patiënten heeft niet alleen een wetenschappelijke waarde. Het is ook van groot belang voor het vaststellen van draagsterschap en voor prenatale diagnostiek. Bij mannen kan de diagnose X-ALD gesteld worden aan de hand van de ZLKV bepaling in het bloed. Daarentegen heeft 15 tot 20% van de bewezen draagsters geen afwijkende ZLKV in het bloed.
Bij verdenking van draagsterschap voor X-ALD geeft een normale ZLKV waarde in het bloed dus absoluut geen uitsluitsel, er zal dan zeker aanvullend onderzoek gedaan moeten worden. De enige methode die 100% zekerheid geeft met betrekking tot het draagsterschap is DNA diagnostiek. Bij voorkeur wordt dit gedaan nadat de mutatie in een familie eerst bepaald is in een mannelijke patiënt, zodat daarna gericht onderzoek gedaan kan worden bij de mogelijke draagsters in de familie.
X-ALD WEBSITE
Omdat er zo'n uitzonderlijk hoog percentage aan unieke mutaties gevonden wordt in X-ALD, is in 1999 besloten om deze informatie (natuurlijk zonder de patiënteninformatie) te bundelen in een databank. De X-ALD website is een samenwerkingsproject tussen het laboratorium voor Genetische Metabole Ziekten van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam en het laboratorium voor Peroxisomale Ziekten van het Kennedy Krieger Instituut in Baltimore. De website is voor iedereen toegankelijk.
In het begin had de website vooral een wetenschappelijk karakter. Met als belangrijkste doelstellingen het samenbrengen van de genetische X-ALD informatie ter bevordering van het verbeteren van de analyse van de X-ALD mutaties en het vergemakkelijken van het X-ALD mutatieonderzoek. Het was ook een platform voor het publiceren van nieuwe mutaties. Daarna is de website uitgebreid met pagina's met informatie over het X-ALD gen en het ALDP. Al vanaf het begin bleek er veel interesse voor de website te bestaan: tussen september 2000 en februari 2002 hebben meer dan 27.000 mensen, uit meer dan 90 landen, de website bezocht. Al vrij snel kwamen er E-mailtjes binnen met het verzoek om meer informatie. Opvallend was dat veel van deze verzoeken kwamen van studenten die op school de film "Lorenzo's Oil" hadden gezien, waarna ze besloten hadden er een werkstuk over te schrijven. Omdat er op het internet weinig echt betrouwbare en nieuwe informatie over X-ALD te vinden is, hebben we besloten om deze informatie zelf op de website te zetten. Er is echter wel besloten om alleen gepubliceerde gegevens te gebruiken. Deze pagina's zijn voor een groot deel nog steeds in aanmaak.
ALDP EN ALDRP
De functie van het ALDP is hoogst waarschijnlijk het transporteren van de ZLKV vanuit de cel, over de peroxisomale membraan, het peroxisoom in. Inmiddels zijn er drie eiwitten geïdentificeerd die qua structuur en dus mogelijk ook qua functie sterk op het ALDP lijken. Deze eiwitten zitten ook in de peroxisomale membraan. Voor X-ALD is het ALDRP (ALD-related proteïne) de meest interessante. ALDP en ALDRP zijn voor ongeveer 80% identiek. We hebben nog geen idee wat de functie van dit ALDRP is. Er is nog geen ziekte bekend die veroorzaakt wordt door mutaties in het gen dat het ALDRP produceert. Maar de sterke gelijkenis tussen beide eiwitten impliceert dat hun functies dicht bij elkaar liggen. In het laboratorium is aangetoond dat het ALDRP zelfs gedeeltelijk de functie van het ALDP over kan nemen. Om dit goed te kunnen doen moet er door de cel wel veel meer van het ALDRP gemaakt worden dan dat er normaal gesproken gemaakt wordt.
Ieder eiwit wordt gemaakt door een gen. Genen hebben een schakelaar en deze kan uit, aan of een beetje aan staan (net als een dimmer van een lamp). Normaal staat de schakelaar van het ALDR gen bijna uit en maakt het gen niet genoeg ALDR eiwit om de functie van het ALDP over te kunnen nemen. We moeten dus een manier vinden om de schakelaar van het ALDR gen aan te zetten. Dit is gelukt. Er zijn inmiddels kleine chemische stofjes, zoals fenylboterzuur, ontdekt die het ALDR gen veel meer van het ALDR eiwit kunnen laten maken.
Studies met fenylboterzuur in cellijnen van X-ALD patiënten en in X-ALD muizen hebben laten zien dat de behandeling resulteerde in 4- tot 8 keer meer ALDRP. Daarnaast hadden de cellen ook een 3 maal verhoogde afbraak van de ZLKV wat uiteindelijke resulteerde in en een verlaging van de ZLKV.
THERAPIE?
Het ALDRP zou dus de sleutel kunnen zijn voor een therapie voor X-ALD. Er zijn inmiddels in Baltimore 5 patiënten behandeld met het fenylboterzuur. Het nadeel van fenylboterzuur is dat het door het lichaam zeer snel afgebroken wordt. Daarom moesten de 5 patiënten iedere dag 40 pillen slikken. Na 4 weken therapie zijn er van allerlei metingen gedaan, waaronder ZLKV bepaling in bloed, de hoeveelheid ALDRP in bloedcellen en de afbraak snelheid van ZLKV in bloedcellen. Het was duidelijk dat er iets gebeurde, maar helaas bij lange na niet voldoende om te kunnen spreken van een therapeutisch effect.
Er zal daarom gezocht moeten worden naar nieuwe chemische stoffen die hetzelfde werk kunnen verrichten als het fenylboterzuur, maar die bij veel lagere dosering effectief zijn. Inmiddels zijn we in het laboratorium voor Genetische Metabole Ziekten van het AMC, in samenwerking met een Amerikaans farmaceutisch bedrijf, bezig om zulke stoffen te ontwikkelen.
Helaas zal dit weer veel tijd in beslag nemen. We waren met fenylboterzuur dicht bij een mogelijke therapie voor X-ALD: de X-ALD muis vertoonde na behandeling normale ZLKV in de hersenen. Maar we zullen sterkere drugs nodig hebben die het snelle afbraaksysteem van het menselijk lichaam kunnen weerstaan.
Alle (overige) artikelen over X-ALD op deze website...
