Artikel

DE ZIEKTE VAN KRABBE

Prof. Dr. P.G. Barth, hoofd afd. Kinderneurologie (AMC Amsterdam).

INLEIDING

OKTOBER 1997 - Ziektes worden vaak genoemd naar de onderzoeker die het ziektebeeld het eerst heeft beschreven. Zo was het de Deense arts Krabbe die de later naar hem genoemde ziekte als eerste signaleerde en beschreef in een neurologische tijdschrift in het jaar 1916. De ziekte is dus al heel lang bekend, al heeft het na de ontdekking nog lang geduurd voor er inzicht kwam in de aard van deze ziekte.

De ziekte van Krabbe is een erfelijke ziekte en bovendien een leucodystrofie, dus een ziekte waarbij de witte stof beschadigd raakt en verloren gaat. Zoals bij leucodystrofieën vaak wordt gezien gaat het om een ziekteproces waarbij gedurende een vroege levensperiode alles in orde lijkt en de ontwikkeling zich een heel eind normaal voltrekt, totdat de eerste symptomen optreden, waarna de ziekte geleidelijk voortschrijdt. In de zestiger jaren werd ontdekt dat de ziekte een z.g. lysosomale ziekte is (hierover dadelijk meer) en in de zeventiger jaren werd het ontbrekende enzym ontdekt. Intussen kwam men ook tot de ontdekking dat er niet één maar meerdere vormen van de ziekte van Krabbe zijn. Die vormen verschillen voornamelijk in de leeftijd waarop de ziekte zich het eerst uit. En zo onderscheidt men de volgende vormen:

• vroeg infantiel (zuigelingen leeftijd)
• laat infantiel (kleuterleeftijd)
• juveniel (schoolleeftijd) en
• adult (volwassen leeftijd).

Een korte beschrijving van deze ziektebeelden volgt hieronder.

DE VROEGE OF INFANTIELE VORM VAN DE ZIEKTE

De vroege vorm, ook wel genoemd de "klassieke" vorm van de ziekte, is de vorm die door Krabbe het eerst werd beschreven. Waarschijnlijk heeft 90% van de gevallen de klassieke vorm. Het gaat hier om een ziektebeeld bij nog zeer jonge zuigelingen, die na een korte periode van normale ontwikkeling omstreeks de leeftijd van 3 maanden -dit kan echter variëren van 1 tot 7 maanden- een verandering doormaken.

De eerste verschijnselen zijn: prikkelbaarheid, overmatig huilen, en een overstrekte ligging. Voortschrijding van het ziektebeeld leidt omstreeks 14 maanden tot volledig verlies van contact met de omgeving, blindheid en permanente stijfheid in armen en benen, waarbij de armen meestal gebogen en de benen gestrekt liggen. Vaak wordt overmatig transpireren gezien. Ook ontstaan in dit stadium vaak epileptische aanvallen. Ook zijn er problemen als overmatige vorming van speeksel en slijm in de luchtwegen. Problemen met het slikken welke noodzaken tot sondevoeding en het optreden van epileptische aanvallen bepalen het vervolg, tot de kinderen, als regel vóór het einde van het tweede jaar, aan de ziekte overlijden.

Gemiddeld worden kinderen met de klassieke vorm van de ziekte niet ouder dan 14 maanden. Bij de levensverwachting spelen factoren als de intensiteit van de verzorging en de behandeling van complicaties, dit zijn vooral infecties van de luchtwegen, een belangrijke rol.

LAAT BEGINNENDE VORMEN VAN DE ZIEKTE

Hieronder verstaat men meestal een begin na de leeftijd van één jaar. De indeling van de laat beginnende vormen is nogal uiteenlopend bij diverse onderzoekers. Men dient daarom die leeftijdsgrenzen meer als oriënterend te beschouwen. Men onderscheidt bijvoorbeeld een laat-infantiele vorm welke begint tussen 18 maanden en 4 jaar, een juveniele vorm welke begint tussen 4 en 10 jaar, en een adulte (volwassen vorm) welke begint na het twintigste jaar.

Deze indeling groepeert zich rond bepaalde pieken in het voorkomen, maar in feite kan de ziekte op elke leeftijd beginnen. Opgemerkt dient te worden dat indien binnen hetzelfde gezin de ziekte zich herhaalt, de leeftijd van optreden doorgaans gelijk is.

Laat-infantiele vorm

De kinderen die deze vorm ontwikkelen hebben een normale ontwikkeling gedurende tenminste het eerste levensjaar (uitersten: 18 maanden tot 4 jaar). Daarna ontwikkelen zij een verminderd evenwicht (ataxie), spierzwakte, spasticiteit en later ook een spraakstoornis. Verlies van gezichtsscherpte, mentale achteruitgang, epileptische aanvallen, en doofheid worden ook waargenomen. Soms is deze vorm voornamelijk gekenmerkt door het optreden van een opvallende spierslapte en spierzwakte.

Vermoedelijk speelt in dit laatste geval het verlies van myeline in de perifere (buiten hersenen en ruggemerg gelegen) zenuwen een belangrijke rol. De meeste kinderen met de laat-infantiele vorm van de ziekte overlijden vóór het tiende jaar.

Juveniele vorm

Deze vorm begint tussen 5 en 19 jaar. Hierbij treedt vaak aantasting van de oogzenuwen op met geleidelijke vermindering van het gezichtsvermogen en een geleidelijke achteruitgang van spierfuncties op met verstijvingen (spasticiteit). De mentale functies kunnen heel lang goed blijven, maar gaan uiteindelijk ook achteruit, zodat een gecombineerde geestelijke en lichamelijke invaliditeit ontstaat. Uiteindelijk zullen ook mensen met deze wat trager verlopende vorm van de ziekte overlijden, maar de duur van de ziekte is veel langer dan de hierboven beschreven vormen, en kan zelfs tientallen jaren bedragen.

Er kunnen bij deze vorm ook varianten optreden zoals een asymmetrische spastische aandoening, waardoor niet direct aan een erfelijke aandoening wordt gedacht, maar eerder aan andere verkregen aandoeningen, psychische veranderingen waardoor aan een kinderpsychiatrische aandoening wordt gedacht of een snel optredende zenuwverlamming waardoor het lijkt of alleen de zenuwen tussen ruggemerg en spieren zijn aangetast. Met het voortschrijden van de ziekte ontstaan echter uiteindelijk alle symptomen welke horen bij een algemene aantasting van de witte stof in het centrale en perifere zenuwstelsel.

DE ZIEKTE VAN KRABBE ONTSTAAT DOOR EEN ERFELIJK ENZYMDEFECT

Enzymen vervullen een belangrijke rol in ons leven. Het zijn eiwitten die verantwoordelijk zijn voor het omzetten van stoffen in ons lichaam. In het geval van de ziekte van Krabbe gaat het om een enzym dat betrokken is bij de normale opbouw- en afbraakcyclus van de witte stof. Het heet galactocerebrosidase (elders wordt het ook wel galactosylceramide beta-galactosidase of galactosylceramidase genoemd, dit zijn synoniemen). De uitgang -ase wordt altijd gebruikt voor de naamgeving van een enzym. De rest van de naam slaat op de stof die door het enzym wordt afgebroken. Dat is in dit geval galactocerebroside.

Galactocerebroside is een zeer groot molecuul, dat een onderdeel vormt van z.g. celmembranen. Witte stof - in de hersenen en in de z.g. perifere zenuwen - bestaat uit membranen die als een spiraal opgerold liggen rondom een zenuwdraad. Witte stof of myeline bevat veel galactocerebroside. Opbouw en afbraak van het menselijk lichaam is iets dan bij voortduring plaatsvindt. Het is daarom van vitaal belang dat wij niet alleen over enzymen beschikken die het lichaam helpen opbouwen, maar ook over enzymen die het afbreken, voor het noodzakelijke evenwicht.

Bij mensen met de ziekte van Krabbe wordt door de onvoldoende functie van het galactocerebrosidase te weinig galactocerebroside afgebroken en "stapelt" dit product in de hersenen, maar ook in de perifere - dat wil zeggen buiten hersenen en ruggemerg gelegen - zenuwen. Die stapeling welke dus in de myelineomhulling van de zenuwen plaats vindt leidt tot een dusdanige verstoring van de omgeving dat de myeline omhulling kapot gaat en verdwijnt. In het geval van de ziekte van Krabbe leidt het niet afbreken van de stof galactocerebroside tot stapeling ervan, maar bovendien wordt galactocerebroside omgezet in een andere, zeer giftige stof, het psychosine. Waarschijnlijk is vooral de laatste stof verantwoordelijk voor het uiteenvallen van de myeline, en daarmede voor een belangrijk deel van de symptomen. Dit is het proces dat in het algemeen wordt aangeduid met leucodystrofie. (In de medische literatuur wordt de ziekte van Krabbe ook wel eens aangeduid met globoidcel leucodystrofie. Globoidcellen zijn een bijzonder soort van opruimcellen met meerdere celkernen, welke in het proces in de hersenen ontstaan en min of meer specifiek optreden bij de ziekte van Krabbe).

LYSOSOMEN EN HUN BETEKENIS VOOR DE ZIEKTE VAN KRABBE

Lysosomen zijn lichaampjes welke aanwezig zijn in nagenoeg alle lichaamscellen. Ze zijn kleiner dan een celkern en bevatten een schil (de membraan) en een afgegrensde ruimte. Hier bevinden zich verschillende enzymen. Deze enzymen hebben met elkaar gemeen dat het eiwitten zijn met als bijzondere functie de afbraak van een stof die het lichaam eerst zelf heeft gefabriceerd. Deze afbraakfunctie dient om de cyclus van het leven, welke bestaat uit voortdurende opbouw en afbraak gaande te houden. Elk van de enzymen welke hier hun werk doen is specifiek voor een bepaalde reactie in de afbraakketen. Het niet functionneren van een bepaalde reactie in deze keten leidt tot het stapelen van de niet-afgebroken stof in het lysosoom.

Lysosomen spelen ook een belangrijke rol bij andere stapelingsziekten, waaronder de metachromatische leucodystrofie. Bij al deze ziekten is weer een ander lysosomaal enzym betrokken. Elk van de lysosomale enzymen wordt door het lichaam aangemaakt volgens een blauwdruk welke weer onderdeel uitmaakt van het materiaal dat in onze celkernen zit en dat wij kennen onder de naam DNA. Het DNA vormt een dubbele streng erfelijkheidsmateriaal, waarin elke erfelijke eigenschap door een code in duplo is vertegenwoordigd (hierop bestaan enige uitzonderingen, welke voor dit verhaal minder belangrijk zijn). De code voor galactocerebrosidase bevindt zich op de lange arm van chromosoom 14, en deze code is sinds 1993 volledig bekend.

De ziekte van Krabbe is een zogenaamde autosomaal recessieve aandoening. Dit houdt in dat de code op beide DNA strengen veranderd moet zijn om tot de ziekte te leiden. Verandering van de code op slechts één van de strengen leidt tot dragerschap. Om de ziekte te krijgen moeten beide ouders drager zijn. Een kind van twee dragers van de ziekte heeft weer een kans van één op vier om de ziekte van Krabbe te krijgen. Galactocerebrosidase wordt in opdracht van het DNA gemaakt in de cel, en daarna naar het lysosoom gestuurd waar het zijn werking heeft. Vandaar dat de ziekte van Krabbe wordt gerekend tot de groep van de lysosomale stapelingsziekten.

DIAGNOSE

De diagnose bij de ziekte van Krabbe is niet moeilijk te stellen - er moet echter aan gedacht worden, want bij een zogenaamde screening op aangeboren stofwisselingsziekten komt de diagnose niet te voorschijn. Er zijn enkele aanwijzingen die de specialist op het spoor zetten van deze diagnose.

Allereerst is dit de MRI (magnetisch resonantie beeld) van de hersenen waarop afwijkingen aan de witte stof goed te zien zijn. Daarnaast is er het onderzoek van het hersenvocht dat een verhoogd eiwitgehalte toont, en de geleidingssnelheid van de zenuwbanen buiten het ruggemerg blijkt bij onderzoek vertraagd te zijn. Dit laatste hoeft echter weer niet bij de juveniele en adulte vormen. Indien de specialist er aan denkt laat hij wat bloed afnemen en stuurt dit naar één van de drie laboratoria welke in Nederland zijn aangewezen voor de diagnostiek van lysosomale ziekten. Hier worden de witte bloedcellen geïsoleerd en wordt het galactocerebrosidase bepaald. Deze bepaling geeft het absolute antwoord op de vraag wel of niet de ziekte van Krabbe . Dit geldt dan voor alle vormen.

BEHANDELING EN PREVENTIE

Er is geen genezing mogelijk bij de ziekte van Krabbe. Zoals bij meerdere leucodystrofieën wordt wel beenmergtransplantatie overwogen. Bij de infantiele vorm zijn geen goede resultaten te verwachten. Het ziektebeeld begint te vroeg en verloopt te snel om een dergelijke therapie verantwoord te kunnen toe passen.

Bij de juveniele vorm zijn enige gunstige resultaten gemeld bij toepassing in een vroeg stadium, maar er zal nog veel meer onderzoek dienen te geschieden en de resultaten op lange termijn zijn nog niet bekend. Voor diëten en geneesmiddelen is tot nu toe geen plaats in de aanpak. Sommige geneesmiddelen zijn van belang om uitingen van de ziekte te behandelen, zoals antiepileptische en antibiotische middelen. Soms is het ook nodig om pijnstillers te geven. Pijn kan optreden door de spasticiteit, maar eventueel ook door de aantasting van de zenuwen buiten het ruggemerg. Observatie moet uitmaken of het kind pijnstillers moet hebben. Fysiotherapie is vooral van belang om de spasticiteit, een belangrijke oorzaak van pijn, vooral in liggende houding, te behandelen. Medicijnen tegen spasticiteit zijn soms aangewezen. Ze hebben echter als bijwerking dat hierdoor de slikspieren kunnen verslappen, hetgeen ongewenst is.

Preventie is mogelijk indien in een gezin de ziekte een keer is gesignaleerd. Er kan dan kan bij een volgende zwangerschap in een vroeg stadium door middel van een vlokkentest worden onderzocht of het ongeboren kind de ziekte zal krijgen. Indien de diagnose op deze manier wordt gesteld kan in overleg met de ouders de zwangerschap worden afgebroken.

Alle (overige) artikelen over X-ALD op deze website...

Hoofdpagina | Omhoog | Terug | E-mail

Concept en productie: Communicatie.net. | Copyright © 2008 X-ALD Belangenvereniging.