Artikel

DRAAGSTERSCHAP VOOR X-GEBONDEN ADRENOLEUKODYSTROFIE:
EEN DIAGNOSE DIE NIET MAG WORDEN GEMIST

Dr. B.M. van Geel, neuroloog.
Afdeling Neurologie, Medisch Centrum Alkmaar.

SAMENVATTING

X-gebonden adrenoleukodystrofie is een geslachtsgebonden overervende stofwisselingsziekte die het zenuwstelsel en hormoon-producerende organen aantast. Van de draagsters ontwikkelt 20 tot 50% tekenen van schade aan het zenuwstelsel. Het vaststellen van draagsterschap is heel belangrijk, omdat door prenataal onderzoek in een volgende generatie nieuwe gevallen van deze bij jongens vaak letale ziekte kunnen worden voorkomen. Bovendien kunnen aangedane zonen worden onderzocht op een gestoorde functie van de bijnieren, en kan bij regelmatige controle beenmergtransplantatie worden overwogen wanneer er tekenen zijn van hersenbeschadiging. Dit artikel beschrijft de verschijnselen die draagsters kunnen krijgen, en geeft suggesties wat betreft het stellen van de diagnose, de behandeling van de verschijnselen van het draagsterschap, en de rol die andere specialisten en hulpverleners hierbij kunnen spelen.

INLEIDING

Geslachtsgebonden (X-chromosomaal overervende) ziekten kunnen ook bij draagsters symptomen veroorzaken. X-gebonden adrenoleukodystrofie (X-ALD) vormt hierop geen uitzondering. In 1993 werd X-ALD kortdurend door de media belicht toen de op ware gebeurtenissen gebaseerde speelfilm "Lorenzo's Oil" in de Nederlandse bioscopen in première ging. Deze Hollywood-productie gaat over de vijf jaar oude Lorenzo die plotseling gedragsveranderingen, gehoorverlies, uitval van het gezichtsvermogen, en niet veel later een spastische verlamming aan benen en armen en later ook dementie ontwikkelt. Lorenzo blijkt de zogenaamde "childhood onset" cerebrale vorm van X-ALD (CCALD) te hebben.

Maar er zijn nog andere vormen, ook wel fenotypen genoemd (Tabel 1), waarbij het onderscheid is gebaseerd op de leeftijd waarop symptomen ontstaan en de organen die het meest zijn aangedaan. De meest frequente vormen zijn CCALD en adrenomyeloneuropathie (AMN). De verschillende fenotypen kunnen alle in één en dezelfde familie voorkomen. De geschatte geboorte-incidentie, het vóórkomen van de ziekte bij nieuwgeborenen, bedraagt misschien wel 1 op de 20.000 tot 1 op de 15.000.

In 1981 werd het defect in het erfelijk materiaal ontdekt op de lange arm van het X-chromosoom (Xq28); 12 jaar later werd het X-ALD gen gevonden, dat tegenwoordig het ABCD1-gen wordt genoemd. Het stuurt aan voor de productie van het X-ALD proteïne (ALDP) dat zich bevindt in de wand van peroxisomen. Deze peroxisomen zijn kleine stucturen in de lichaamscellen met een aantal bijzondere functies, waaronder de afbraak van verzadigde zeer-lang keten vetzuren (ZLKV). De gestoorde afbraak van ZLKV bij afwezigheid van andere afwijkingen aan peroxisomen is het biochemische kenmerk van X-ALD. Er lijken geen verbanden te zijn tussen de ernst van de verschijnselen en de hoogte van de ZLKV concentratie. Evenmin lijkt er een verband tussen de afwijking op het DNA en de verschijnselen die ontstaan. In het centrale zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg) worden zowel schade aan de zenuwcellen (axonen) zelf als aan de isolerende laag om deze cellen heen (myeline) gevonden. Dit wordt in verband gebracht met met stapeling van ZLKV in vetten in de wand van de zenuwcellen en in het myeline; verder zijn er aanwijzingen dat ZLKV direct de cellen van de bijnierschors, die onder andere de hormonen cortisol en dehydroepiandrosteron (DHEA) maken.

Dat ook draagsters neurologische uitvalsverschijnselen kunnen krijgen is helaas niet bij veel artsen bekend, zodat zij vaak in een laat stadium of helemaal niet worden herkend. Soms worden zelfs ten onrechte operaties door orthopeed (kunstheupen) of neurochirurg (verwijding van het nekwervelkanaal) gedaan. Nog belangrijker is dat het niet herkennen van draagsters nieuwe gevallen van X-ALD tot gevolg kan hebben, met alle gevolgen van dien.

ZIEKTEGESCHIEDENIS

Patiënte A bemerkt op 38-jarige leeftijd een onzeker gevoel bij het lopen. Zij heeft al enkele jaren last van ongewild urineverlies (incontinentie), maar wijt dit aan moeilijke bevallingen en operaties na een uitscheuring bij een van de bevallingen. Zij struikelt steeds vaker. Een zoon van haar zus overlijdt op 13 jarige leeftijd aan een mysterieuze ziekte waarbij de hersenen in een snel tempo beschadigd raken. Bij een volle neef zou multiple sclerose (MS) zijn vastgesteld. Nadat patiënte een artikel over X-ALD heeft gelezen vermoedt zij dat één en ander met elkaar verband houdt. In 1985 zoekt zij contact met dr. Hugo Moser, een pionier op het gebied van X-ALD. In zijn laboratorium in het Kennedy Krieger Institute te Baltimore wordt een verhoogde concentratie ZLKV in plasma aangetoond, wat draagsterschap voor X-ALD bevestigt.

Wanneer ze 56 jaar is bezoekt ze voor de eerste keer de polikliniek van het AMC. Haar familie blijkt al tweemaal vanwege het voorkomen van X-ALD in de medische literatuur te zijn beschreven. Kennelijk zijn enkele familieleden om één of andere reden niet in het medische circuit beland, of hebben er bewust voor gekozen om niet naar een arts te gaan voor verder onderzoek, en zijn dus niet onderzocht op het vóórkomen van X-ALD.

Patiënte heeft een wat overdreven gebogen lendenwervelkolom en enorm gespannen rugspieren. Behalve sterk verhoogde reflexen zijn er aan de armen geen afwijkingen. Zij heeft een lichte spastische verlamming aan de benen. Aan de benen zijn er ook aanzienlijke stoornissen van het gevoel. De kniepees- en achillespees reflexen zijn verhoogd, de voetzoolreflex is beiderzijds abnormaal.

MRI onderzoek van de hersenen en het ruggenmerg, en analyse van het hersenvocht, laten geen afwijkingen zien. Het zenuwgeleidingsonderzoek (EMG) laat vooral een stoornis aan de gevoelszenuwen zien. Er wordt uiteindelijk bloedonderzoek verricht bij die familieleden die dat wensen, en erfelijkheidsadvies wordt gegeven.

Waarschijnlijk had haar neef geen MS maar AMN, en haar neefje geen mysterieuze hersenziekte, maar CCALD. Patiënte wordt een jaar behandeld met "Lorenzo's olie", een experimentele dieettherapie, die zij vanwege bijwerkingen moet staken. De spasticiteit wordt met baclofen (LioresalÒ) behandeld, de gewrichtsklachten met diclofenac (VoltarenÒ). Patiënte wordt naar revalidatiearts en fysiotherapeut verwezen voor verdere begeleiding en het optimaliseren van voorzieningen thuis.

DRAAGSTERSCHAP MET UITVALSVERSCHIJNSELEN

Het voorkomen van draagsterschap met uitvalsverschijnselen, zogenaamd manifest draagsterschap werd geschat op tenminste 20%. In Nederland heeft 32 tot 48% van alle draagsters ouder dan 20 jaar tekenen van beschadiging van het zenuwstelsel, en lijkt er bovendien een relatie te bestaan tussen het vorderen van de leeftijd en het ontwikkelen van symptomen: in de leeftijdsgroep van 60 tot 80 jaar heeft 52 tot 79% symptomen (Tabel 2). Meestal is er een op het AMN gelijkend beeld met spastische verlamming en gevoelsstoornissen aan de benen, en is de functie van de sluitspieren van blaas en darmen vaak gestoord, wat kan leiden tot incontinentie voor urine en ontlasting. De verschijnselen verslechteren minder snel dan bij mannen met AMN. Ernstige beschadiging aan de hersenen is uitermate zeldzaam, maar wel beschreven. Minder dan 1% van de draagsters ontwikkelt bijnierschorsinsufficiëntie. Onderzoek in het AMC door dr. J. Assies bij meer dan 40 draagsters liet geen tekenen van tekortschietende functie van de bijnierschors.

Drie groepen hebben onderzocht of het krijgen van verschijnselen zou kunnen samenhangen gerelateerd is aan zogenaamde onevenredig verdeelde inactivatie van X-chromosomen. Van deze X-chromosomen hebben vrouwen er in elke cel twee, en hiervan wordt er, wanneer alles goed gaat, normaal gesproken in gelijke verhouding evenveel gezonde en aangedane "uitgeschakeld". Aangenomen wordt dat, wanneer in de meeste cellen het aangedane X-chromosoom geïnactiveerd wordt en het "gezonde" chromosoom actief blijft, minder verschijnselen ontstaan. Een groep vond geen verband, de twee andere wel.

HET BELANG VAN HET IDENTIFICEREN VAN DRAAGSTERS

Draagsters met neurologische uitvalsverschijnselen kunnen baat hebben bij het behandelen van hun verschijnselen. Maar misschien nog belangrijker is dat door het vaststellen van draagsterschap nieuwe gevallen van de vormen van X-ALD die de hersenen aantasten, en binnen een paar jaar tot het overlijden van een patiënt kunnen leiden, kunnen worden voorkomen, en dat vroegtijdig licht aangedane zonen kunnen worden geïdentificeerd.[8]

Door zogenaamde prenatale diagnostiek (vruchtwaterpunctie of vlokkentest) kan in een zeer vroeg stadium worden onderzocht of een mannelijke foetus is aangedaan, waarna eventueel een zwangerschap kan worden beëindigd. Maar ook wanneer er al nakomelingen zijn is onderzoek nodig. Zonen kunnen worden onderzocht op een bijnierschorsinsufficiëntie die onbehandeld ernstige ziekte of zelfs overlijden (Addisonse crisis!) tot gevolg kan hebben, en op beginnende afwijkingen aan de hersenen, in welk geval transplantatie van beenmerg, navelstrengbloed of stamcellen kan worden verricht. Dit kan de overleving verlengen en zelfs neurologische uitvalsverschijnselen en afwijkingen aan de hersenen doen verdwijnen.[19,20] Ook volwassen dochters kunnen als zij dat wensen op draagsterschap worden onderzocht, wanneer zij bijvoorbeeld voordat ze aan kinderen gaan beginnen willen weten of ze draagster zijn of niet.

DIAGNOSTIEK

Het bestaan van draagsterschap kan worden onderzocht door middel van het analyseren van de ZLKV concentraties in plasma of gekweekte huidcellen, het onderzoeken van de aanwezigheid van ALDP in gekweekte huidcellen, en door het verrichten van onderzoek naar afwijkingen op het erfelijk materiaal (mutatie-analyse). Het bepalen van de afbraak (ß-oxidatie) van ZLKV in gekweekte huidcellen is alleen bij jongens en mannen afwijkend, en daarom niet zinvol bij de verdenking op draagsterschap.

Analyse van ZLKV

De diagnose is bij mannelijke patiënten eenvoudig te stellen door het aantonen van verhoogde concentraties van ZLKV in plasma of gekweekte huidcellen. Maar tenminste 10 tot 15% van de draagsters heeft normale waarden, en derhalve bestaat er een aanzienlijk risico op het ten onrechte krijgen van een normale testuitslag, dat wil zeggen: een normale uitslag van de test terwijl iemand wel draagster is! Omgekeerd bewijst een abnormale testuitslag wèl draagsterschap. Bij normale ZLKV-uitslagen is draagsterschap dus niet uitgesloten!

Immunologisch onderzoek

Middels dit onderzoek kan de aanwezigheid van ALDP worden onderzocht in gekweekte huidcellen met behulp stoffen die zich binden aan het ALDP. Bij ongeveer 70% van alle gevonden afwijkingen op het erfelijk materiaal is het ALDP afwezig. In een familie met een dergelijke mutatie wordt bij draagsters een gemengd patroon van aankleurende cellen (actief X-chromosoom zonder mutatie) en niet-aankleurende (actief X-chromosoom met mutatie) gevonden. Maar pas op: wanneer een mutatie niet resulteert in de afwezigheid van ALDP (en dat is dus bij 30% van alle mutaties!) kan dit onderzoek niet worden gebruikt. Ook dit onderzoek is dus niet waterdicht.

Mutatie-analyse

Bij verdenking op draagsterschap mag dit onderzoek niet meer ontbreken. Er zijn wereldwijd al zo'n 500 mutaties beschreven. Mutatie-analyse (onderzoek van het DNA) kan zowel geschieden met behulp van materiaal verkregen uit gekweekte huidcellen als met uit witte bloedcellen geïsoleerd materiaal. Deze mutaties worden bijgehouden in een centrale databank, ontstaan door samenwerking tussen Nederlandse onderzoekers en het instituut van dr. Moser. Dr. S. Kemp houdt deze databank bij.

Nadat eenmaal een mannelijke patiënt geïdentificeerd is kan het onderzoeken van familieleden worden vergemakkelijkt wanneer de in de familie voorkomende mutatie bekend is, en wanneer bekend is of ALDP aanwezig is. Derhalve dienen bij iedere man waarbij in een familie voor het eerst de ziekte X-ALD wordt vastgesteld, naast de ZLKV analyses ook immunologisch onderzoek en mutatie-analyse te geschieden. In verschillende centra kan dit onderzoek worden verricht, in Nederland in het AMC te Amsterdam, en in het Radboud Ziekenhuis in Nijmegen. Het verdient overigens aanbeveling om onderzoek naar X-ALD samen met een klinisch geneticus (erfelijkheidsgeneeskundige) te laten gebeuren.

WAT TE DOEN BIJ DE VERDENKING OP DRAAGSTERSCHAP?

Obligate draagsters

Dit zijn dochters van mannen met X-ALD, moeders van twee of meer door X-ALD aangedane kinderen, of vrouwen met verwanten met bewezen X-ALD in voorgaande generaties en een aangedane nakomeling. Bij hen staat draagsterschap op grond van het overervingspatroon vast, en is aanvullende diagnostiek eigenlijk niet nodig. Toch kan ervoor gekozen worden om wel onderzoek te doen. Obligate draagsters hoeven overigens helemaal geen verschijnselen te hebben!

Mogelijke draagsters in een aangedane familie

Mocht er verdenking op draagsterschap bestaan, dan is diagnostisch onderzoek nodig, ook wanneer neurologische uitvalsverschijnselen ontbreken. Analyse van ZLKV en immunologisch onderzoek kunnen helpen bij de diagnostiek, maar mutatie-analyse verdient de voorkeur.

Klinische verdenking op draagsterschap bij negatieve familie-anamnese

De frequentie van het spontane mutaties bij X-ALD is kleiner dan 5%. Dit maakt het uitermate onwaarschijnlijk dat een vrouw met AMN-achtige verschijnselen uit een familie waarin geen X-ALD lijkt voor te komen draagster is. Bij slechts één van de meer dan 45 in ons centrum bekende Nederlandse families was de draagster de enige persoon met X-ALD in de familie. Maar indien er desondanks verdenking op draagsterschap bestaat, dan kunnen analyse van ZLKV in plasma en huidcellen, eventueel aangevuld met immunologisch onderzoek, aanvullende informatie geven. Mutatie-analyse kan in deze situaties zeer lastig zijn.

Onderzoek naar de hormonale functies bij draagsters

Problemen met de bijnierschors bij draagsters zijn uitermate zeldzaam, en komt bij minder dan 1% voor. Een te traag of te snel werkende schildklier zijn nog zeldzamer. Aanvullend onderzoek op het voorkomen hiervan dient niet routinematig te geschieden.

Beeldvormend- en neurofysiologisch onderzoek

Standaard uitgevoerd beeldvormend onderzoek (MRI- en CT-scan) van de hersenen en neurofysiologisch onderzoek (EMG, evoked potential onderzoek en EEG) laten met uitzondering van de zeldzame gevallen waarin ernstige afwijkingen aan de hersenen voorkomen geen specifieke afwijkingen zien. Het onderzoek draagt derhalve niet bij aan het stellen van de diagnose. Bij de verdenking op een aandoening die op het ruggenmerg drukt, en ook AMN-achtige verschijnselen kan geven, dient uiteraard wèl een MRI-scan van het ruggenmerg plaats te vinden. Tegenwoordig zijn er nieuwere MRI technieken die wel hele geringe afwijkingen aan de hersenen kunnen laten zien. Vooral met het oog op onderzoek kunnen deze zaken wel van belang worden.

BEHANDELING EN VERWIJZINGEN

Behandelingen

Er is nooit aangetoond dat "Lorenzo's olie", ß-interferon, onderdrukken van het immuunsysteem, of intraveneus toegediende immunoglobulinen het beloop van de ziekte bij mannelijke patiënten positief kunnen beïnvloeden. Deze behandelingen dienen derhalve ook niet routinematig aan draagsters te worden gegeven. Transplantatie van beenmerg of andere bloedcellen is gericht tegen de hevige ontstekingsreactie in de hersenen bij de zogenaamde "cerebrale" vormen van X-ALD; deze ontbreekt bij AMN en draagsters met AMN-achtige verschijnselen, zodat deze behandelingen bij hen niet zinnig is. Nog sterker: het gaat om behandelingen met zeer ernstige bijwerkingen, warbij bij AMN patiënten het middel erger dan de kwaal kan blijken te zijn. In de nabije toekomst is er misschien een rol weggelegd voor gen-therapie. De mogelijkheden van behandeling met 4-fenylbutyraat en statines (cholesterolverlagers) worden momenteel onderzocht. Spasticiteit, pijnlijke spierkrampen, rugpijn en gewrichtsklachten die voortkomen uit een verhoogde spierspanning (spasticiteit) kunnen worden behandeld met dezelfde middelen die ook bij andere oorzaken worden gebruikt.

Verwijzingen

Draagsters en hun familie dienen naar een klinisch geneticus te worden verwezen voor adviezen m.b.t. overerving van X-ALD en de mogelijkheden van prenataal onderzoek (vlokkentest, vruchtwaterpunctie). Verder kunnen patiënten baat hebben bij verwijzing naar revalidatie arts, uroloog, gastro-enteroloog (maag-darm-lever specialist) of incontinentie-verpleegkundige.

PATIËNTENVERENIGING

Tenslotte dienen patiënten te worden gewezen op het bestaan van de "Belangenvereniging X-gebonden adrenoleukodystrofie". Deze patiëntenverening werd in 1993 opgericht, organiseert twee keer per jaar een bijeenkomst, en heeft een eigen folder, verenigingsblad en website.

SLOTOPMERKINGEN

Er zijn betrouwbare onderzoeken waarmee draagsterschap voor X-ALD kan worden aangetoond of uitgesloten. Omdat het zeer moeilijk kan zijn een uitspraak over draagsterschap te doen en het niet herkennen ervan zeer ernstige gevolgen kan hebben is het belangrijk dat diagnostiek en begeleiding in of in nauw overleg met een centrum gebeuren waar veel ervaring met X-ALD bestaat.

WEBSITE X-ALD MUTATIE DATABANK

Alle bekende mutaties zijn opgeslagen in een databank die via het Internet te raadplegen is.

WEBSITE BELANGENVERENIGING X-ALD

Informatie over de Belangenvereniging X-gebonden adrenoleukodystrofie, X-ALD en andere leukodystrofieën is te vinden op deze website.

IN MEMORIAM

Patiënte A is vorig jaar onverwacht overleden aan de gevolgen van een niet door X-ALD veroorzaakte aandoening. Ze heeft zich ondanks haar ziekte steeds ingezet voor anderen, en zichzelf daarbij misschien wel eens teveel weggecijferd. In mijn gedachten zal ze voortleven als een doorzetter die niet aan haar ziekte wilde toegeven. Ze is velen tot steun geweest, terwijl ze het zelf niet makkelijk had. Ik hoop dat haar familie in staat is dit enorme verlies te verwerken.

DANKBETUIGING

Ik dank de redactie van het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde voor hun toestemming het artikel "Draagsterschap van X-gebonden adrenoleukodystrofie" (Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: 1764-1768) te mogen aanpassen en het te plaatsen op deze website.

Alle (overige) artikelen over X-ALD op deze website...

Hoofdpagina | Omhoog | Terug | E-mail

Concept en productie: Communicatie.net. | Copyright © 2008 X-ALD Belangenvereniging.