| Hoofdpagina |
| Actueel |
| Vereniging |
| ALD |
| Andere Leukodystrofieën |
Artikel
VERSLAG VAN DE DHEA (PRASTERON) STUDIE
Dr. J. Assies, interniste (afdeling Psychiatrie en Inwendige Geneeskunde AMC, Amsterdam).
L. Haverkort, diëtist (afdeling Diëtetiek AMC, Amsterdam).
INLEIDING
MEI 1999 - Van alle verschijningsvormen van de X-ALD zijn de cerebrale vormen bij kinderen en (jong) volwassen mannen de meest dramatische. De beschikbare behandelingen zoals dieet en remming van de ontstekingsreactie hebben onvoldoende tot geen effect. Beenmergtransplantatie heeft alleen succes bij kinderen met een perfecte donor en milde cerebrale afwijkingen op het moment van BMT.
Het naarstig zoeken naar alternatieve therapieën moet dan ook onverdroten doorgaan. Voor zover wij nu weten produceert de bijnierschors behalve cortisol ten minste drie vormen van dehydroepiandrosteron (DHEA). Ten eerste de vrije vorm DHEA, ten tweede het aan sulfaat gebonden DHEA (DHEAS) en ten derde het aan vetzuren gebonden DHEA (DHEAFA).
DHEA en DHEAS gaan in het lichaam voortdurend in elkaar over. Wij spreken over het algemeen dan ook van DHEA(S).
Tijdens het onderzoek van de endocriene functies van mn. de bijnierschors en testis van de patiënten met X-ALD viel op dat de concentraties van DHEAS in het bloed erg laag waren. Als de bijnierschorsfunctie door de ziekte is uitgevallen, is het niet zo verwonderlijk dat behalve de cortisol ook de DHEAS concentratie laag is. Echter, we vonden deze lage concentraties ook bij patiënten waarbij de bijnierschors nog helemaal normaal werkte.
De laatste jaren is veel onderzoek verricht naar de betekenis van DHEA en DHEAS. In een vorige Wegwijzer besteedden wij al uitgebreid aandacht aan dit hormoon. Een aantal punten zullen we nogmaals samenvatten. DHEA(S) wordt niet langer beschouwd als slechts een voorstadium van mannelijke (androgenen) en vrouwelijke (oestrogenen) hormonen, maar blijkt een eigen rol te spelen in de stofwisseling, de afweer en de functie van de hersenen. Men denkt dat de beide bijnierschorshormonen cortisol en DHEA(S) als elkaars tegenhanger fungeren. Het is dan ook beter steeds beide hormonen en hun verhouding te meten om te begrijpen wat er gebeurt in het lichaam in ziekte en gezondheid.
DHEA(S) heeft een speciaal patroon van uitscheiding. Voor de geboorte maakt de bijnierschors van de baby bijna alleen DHEA(S). Na de geboorte stopt deze productie en gaat de bijnierschors vooral cortisol maken. Dan treedt er opnieuw een periode van grote DHEA(S) productie op rond het 6e jaar. Deze productie gaat dan door tot rond het 30e jaar. Hierna neemt de productie van DHEA(S) met zo'n 10 percent per jaar af. Men schrijft allerlei met de veroudering gepaard gaande verschijnselen zoals hoge bloeddruk, aderverkalking en kanker aan deze daling van de DHEA(S) concentraties toe.
Veel mensen vooral in Amerika waar het hormoon bij de drogist te koop is, gebruiken DHEA(S) als "anti-verouderings" middel. Zelf denken wij dat een dergelijke toepassing beslist niet van gevaar ontbloot is en dat het gebruik van DHEA(S) alleen onder dokterstoezicht en met goede controles zou moeten gebeuren.
Een aantal eigenschappen van DHEA(S) maken het een hormoon dat vooral voor de patiënten met X-ALD en andere ziekten die ook in de hersenen zijn gelokaliseerd zoals de ziekte van Alzheimer en multipele sclerose mogelijk van groot belang is. DHEA(S) heeft een stimulerend effect op de zenuwcellen. Opvallend is dat de perioden van de grootste DHEA(S) productie samenvallen met de perioden van groei van de hersenen. DHEA(S) speelt ook een rol bij de aanleg van de isolatielaag van de zenuwen en het myeline. Bij de afbraak van het myeline zoals die plaatsvindt bij de cerebrale vormen van de X-ALD zijn ook de cellen van het afweersysteem en de "hormonen" die deze afweercellen maken de cytokinen betrokken. De cortisol/DHEA(S) verhouding beïnvloedt het gedrag van deze afweercellen en hun cytokinenproductie.
Ook is bekend dat DHEA(S) de aanmaak van peroxisomen en de werking van peroxisomale enzymen in de cel stimuleert. Dit betreft oa. de afbraak van de verzadigde zeerlangketenvetzuren (VZLKVZ), die bij de patiënten met X-ALD gestoord is.
Recent is gebleken dat er nog een derde vorm van DHEA in het bloed circuleert de DHEA-vetzuuresters (DHEA-FAs). Deze DHEA-FAs bevinden zich in een vorm van totaal-cholesterol en LDL-cholesterol. Via het LDL-receptor in de celmembraan kunnen DHEA-FAs in de cel opgenomen worden.
Wij hebben DHEA of Prasteron zoals het genoemd wordt door de producent van het hormoon voor het eerst via de mond en in hoge doses (400 mg) gegeven aan een jonge man met de cerebrale vorm van X-ALD waarmee het snel bergafwaarts ging. In het begin van de behandeling leken de concentraties van de VZLKVZ in het bloed te dalen. Dit was reden om bij een grotere groep patiënten met verschillende verschijningsvormen van X-ALD ook een onderzoek te starten naar het effect van DHEA (Prasteron) op de spiegels van de VZLKVZ in plasma en in de wand van de rode bloedcel.
Aan het onderzoek deden uiteindelijk 14 mannen en 1 jongen mee (9 mannen met adrenomyeloneuropathie (AMN), 3 mannen met de volwassen cerebrale vorm van X-ALD, 1 man en 1 jongen met het Addison-only fenotype en 1 asymptomatische man). Gedurende 3 maanden kregen de patiënten een capsule met daarin Prasteron (50 mg voor de volwassenen en 25 mg voor de jongen) of een capsule met alleen een onwerkzaam vulmiddel (placebo). Het dieet, al dan niet Lorenzo's olie of een variant hierop, werd niet gewijzigd. De dokter en de patiënt wisten niet wat er in de capsule zat. Na 3 maanden werd gewisseld. Degenen die Prasteroncapsules gebruikt hadden kregen nu een placebocapsule en degenen die de eerste 3 maanden een placebocapsule gebruikt hadden kregen nu een capsule met Prasteron. De apotheker wist natuurlijk wel wat er in de verschillende capsules zat. Op 3 momenten (bij aanvang van de studie, na 3 en na 6 maanden) werden gemeten: lengte, gewicht en body mass index (het gewicht in kg gedeeld door de lengte in m2), lichaamssamenstelling, energieverbruik in rust, nierfunctie, leverfunctie en verdeling van de witte bloedlichaampjes, bloedplaatjes, totaal cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden, (on)verzadigde vetzuren van 18 tot en met 26 koolstofatomen, DHEAS in plasma en speeksel, cortisol, ACTH en het mannelijke geslachtshormoon testosteron, het transporteiwit van testosteron het sexhormoonbindendglobuline en de vrije androgeenindex (een maat voor mannelijke hormoonactiviteit) en een voorstadium van het mannelijk geslachthormoon D4-androsteendion, het vrouwelijk geslachtshormoon 17ß-oestradiol en de insulinlike growth factor ( IGFI ). Deze hormonen werden gemeten omdat al bekend is dat DHEA (Prasteron) omgezet wordt in mannelijke en vrouwelijke hormonen en geeft een stijging van D4-androsteendion en IGFI.
Het onderzoek werd nog vertraagd omdat na afloop bleek dat er een vergissing gemaakt was bij het bereiden van de capsules. Drie patiënten hadden alleen maar placebocapsules gebruikt en 2 alleen maar capsules met Prasteron. De patiënten met de placebocapsules hebben toen alsnog capsules met Prasteron gekregen.
Wij zullen ons beperken tot de belangrijkste conclusies van het onderzoek tot nu toe. Ten eerste stegen met de gebruikte dosering van 50 mg Prasteron de verlaagde DHEAS concentraties tot bij de leeftijd passende normale waarden. Ten tweede veranderden de vetzuurconcentraties noch in het bloed noch in de rode bloedlichaampjes. Er trad dus geen daling op zoals wij bij onze eerste patiënt in het begin dachten te zien. Er werden wel significante veranderingen gemeten in de verdeling van de witte bloedlichaampjes. De betekenis hiervan is niet zondermeer duidelijk. Er trad een daling op van het leverenzym aspartaat aminotransferase. Deze daling evenals de bovengenoemde veranderingen in de witte bloedlichaampjes traden alleen op bij de patiënten die Lorenzo's olie gebruikten. Er trad een significante stijging op van de hormonen IGFI en D4-androsteendion zoals reeds in de literatuur gemeld werd. De meeste patiënten vertelden spontaan dat zij zich met de Prasteroncapsules 'prettiger, vitaler' voelden. Sommigen vonden ook dat hun geheugen beter functioneerde.
Voor de eerste patiënt die wij met de hoge dosis Prasteron behandelden heeft dit niet mogen baten. Hij is inmiddels overleden. Wel heeft hij zich de periode dat hij Prasteron gebruikte 'goed' gevoeld. Ook zijn inmiddels nog twee andere patiënten met de cerebrale vorm van ALD, die met lagere doses Prasteron behandeld werden overleden.
Toch denken wij niet dat we nu al kunnen besluiten dat het gebruik van DHEA zinloos is. Allereerst zal toch de vraag beantwoord moeten worden of de gevonden lage concentraties van DHEAS in het bloed bijdragen aan het ontstaan van of erger worden van de ziekteverschijnselen of eerder het gevolg zijn van de ziekte. In het eerste geval kunnen we niet snel genoeg zijn met het geven van DHEA. Je kunt je dan ook voorstellen dat de DHEA bij de patiënten die inmiddels overleden zijn in een veel te laat stadium is gebeurd, op een moment dat er geen invloed meer uitgeoefend kon worden. In het tweede geval moet toch onderzocht worden of de lage DHEA concentraties een juiste vorm van aanpassing zijn. Wel moet nog goed nagedacht worden hoe het verdere onderzoek moet gebeuren. Een belangrijk punt is de gebruikte dosering van DHEA. Er zijn aanwijzingen dat lagere doseringen meer effect hebben dan hogere. Ook zijn de concentraties van DHEA-FAs mogelijk belangrijker dan die van DHEA(S). Behalve naar de spiegels van de hormonen en vetzuren zou ook gekeken moeten worden naar de afweerhormonen en de cytokinen.
Omdat er geen duidelijk verband is tussen de concentraties van de VZLKVZ in het plasma en de wanden van de rode bloedcellen moet ook het mogelijk effect van DHEA (Prasteron) op de zenuwen en de hersenen vastgelegd worden. Het is wel duidelijk dat er nog veel werk aan de winkel is. Wij zullen u via de patiëntenbijeenkomsten en de wegwijzer zeker op de hoogte houden.
Alle (overige) artikelen over X-ALD op deze website...
