Artikel

DE BETEKENIS VAN DEHYDROEPIANDROSTERON ( DHEA ) VOOR DE MENS

Dr. J. Assies, endocrinologe.
AMC Amsterdam (afdelingen Psychiatrie en Inwendige Ziekten).

INLEIDING

OKTOBER 1997 - De laatste jaren is de publieke belangstelling voor het hormoon DHEA enorm gegroeid. Hiervoor zijn een aantal verklaringen. De belangrijkste is dat dit hormoon gezien wordt als een "anti-verouderingshormoon". DHEA wordt beschouwd als een onschuldig middel om allerlei met de veroudering gepaard gaande kwalen als: aderverkalking, suikerziekte en kanker te bestrijden.

Dit is zoals iedereen wel zal begrijpen "te mooi om waar te zijn". De bedoeling van dit overzicht is dan ook vooral "het kaf van het koren te scheiden ". De nadruk zal liggen op de mogelijke rol van DHEA bij het ontstaan en de eventuele behandeling van de ziekte X-gebonden adrenoleukodystrofie (ALD).

PRODUCTIE

DHEA wordt net als cortisol gemaakt door de bijnierschors. Beide hormonen worden gemaakt uit het vet cholesterol. In het bloed komt DHEA in 3 vormen voor: als vrij DHEA, gebonden aan zwavel (sulfaatester), afgekort als DHEAS en gebonden aan vrije vetzuren afgekort als DHEA-FA.. DHEA en DHEAS worden voortdurend in elkaar omgezet. Vanaf nu gebruiken we daarom dan ook als afkorting de term DHEA(S).

De bijniersschors maakt ongeveer 4 mg vrij DHEA en 25 mg DHEAS per dag. DHEA wordt veel sneller afgebroken (± 30 minuten) dan DHEAS (± 10 uur). De concentraties van DHEAS in het bloed zijn dan ook ± 1000 x hoger dan die van DHEA.. De DHEA-FA concentraties zijn zo laag als die van DHEA of nog lager. De bijnierschors produceert 10-20 x meer DHEA(S) dan cortisol.

PATROON EN REGELING VAN DE UITSCHEIDING VAN DHEA(S)

De mens (en de mensaap) onderscheiden zich van alle andere diersoorten. Tijdens de zwangerschap maakt de bijnierschors van de baby alleen maar DHEA(S). Niemand weet nog waarom dit zo is . Waarschijnlijk heeft dit onder meer te maken met de aanleg van de hersenen van de baby. Na de geboorte stopt de bijnier met het maken van DHEA(S).

Tussen de 6-8 jaar gaat de bijnierschors weer heel veel DHEA(S) maken- een periode die " adrenarche " genoemd wordt. Deze periode gaat vooraf aan de ontwikkeling van de puberteit. De toegenomen productie bereikt rond het 30e jaar een maximum. Vervolgens zet een onafwendbare daling in van de productie van DHEA(S) tot concentraties die rond het 80e jaar nog 10-20 % van de oorspronkelijke maximale concentratie bedragen. De productie van cortisol blijft wel gewoon gehandhaafd. Er blijkt een grote individuele variatie in de DHEA(S) concentraties in het bloed te bestaan. Ook maken mannen meer DHEA(S) dan vrouwen.

De bijnierschors van andere diersoorten dan de mens maakt (vrijwel) geen DHEA(S) en kent dus ook niet dit unieke uitscheidingspatroon. Net als bij cortisol wordt ook DHEA(S) productie aangezet door het uit de hypofyse afkomstige bijnierschorsstimulerende of adrenocorticotrope hormoon (ACTH). Echter in verschillende omstandigheden lopen de cortisol- en DHEA(S) concentraties niet parallel. Er zijn dan ook nog andere factoren betrokken bij de regulatie van de productie van DHEA(S).

Tot voor kort dacht men dat DHEA(S) alleen maar diende als basissubstantie voor de aanmaak van geslachtshormonen (oestrogenen en androgenen). Dit is ook een belangrijke functie van dit hormoon. In alle cellen die receptoren voor geslachtshormonen bevatten kan DHEA(S) omgezet worden in geslachthormonen, die in diezelfde cellen actief zijn. Dit geldt natuurlijk in de allereerste plaats voor de geslachtsklieren zelf maar ook voor vetweefsel, botten, prostaat, huid, hersenen en vooral de lever. Steeds meer blijkt echter dat DHEA(S) een belangrijke van cortisol onderscheiden werking heeft op o.a. de stofwisseling, het afweersysteem, en het centrale zenuwstelsel.

Werkingen van DHEA(S)

DE STOFWISSELING

Bij proefdieren heeft DHEA(S) een remmend effect op de (ontwikkeling van) vetzucht. Het hormoon verhindert de vetaanmaak- en opslag. Het verbruik van energie in plaats van de opslag daarvan wordt bevorderd. Bij de mens wordt de synthese van DHEA(S) ook geregeld door de insulinespiegel in het bloed.

Vasten en gewichtsverlies doen de DHEA(S) concentratie dalen. Ook in toestanden die gekenmerkt worden door een ongevoeligheid voor de werking van insuline zoals het geval is bij mensen met vetzucht, hoge bloeddruk en suikerziekte zijn de DHEA(S) spiegels in het bloed laag. Het effect van het via de mond (oraal) toedienen van DHEA(S) op het lichaamsgewicht, de lichaamssamenstelling, de suikerstofwisseling heeft bij de de mens nog geen eenduidige resultaten opgeleverd.

In toestanden van (chronische) stress gaat de bijnierschors meer cortisol maken ten koste van DHEA(S). In het kort zou men kunnen zeggen dat toestanden die gekenmerkt worden door "afbraak" (katabolisme) gekenmerkt worden door hoge cortisol- en verlaagde DHEA(S) concentraties en een dientengevolge hoge cortisol/DHEA(S) ratio. Dit is ook het geval bij veroudering.

Omgekeerd zijn in omstandigheden van "opbouw" (anabolisme) zoals in het foetale leven en bij jong-volwassenen de DHEA(S) concentratie juist hoog in aanwezigheid van normale cortisolconcentraties en de cortisol/DHEA(S) ratio zal lager zijn.

Werkingen van DHEA(S)

HET IMMUUNSYSTEEM

Bij dieren beschermt DHEA(S) tegen virale en bacteriële infecties. Bij de mens daalden bij de patiënten die met het AIDS virus besmet waren de DHEA(S) concentratie in het bloed op het moment dat de ziekteverschijnselen optraden. Lage spiegels werden ook gevonden bij patiënten met SLE en rheumatoïde arthritis.

Daarnaast wordt verondersteld dat DHEA(S) mede betrokken is bij het afnemen van de afweer met het ouder worden. Veroudering gaat gepaard met veranderingen in de productie van de "hormonen" van het afweersysteem- de cytokinen. Cytokinen werken op hun beurt weer nauw samen met de bekende hormonen zoals die door de endocriene klieren als de bijnierschors gemaakt worden. Veroudering gaat gepaard met oa. een toegenomen productie van het cytokine interferon (IFN) g en een afname van de cytokinen interleukine (IL) 2 en 3. DHEA(S) zou deze veranderingen tegengaan. In het algemeen werkt DHEA(S) de effecten van cortisol op het immuunsysteem tegen. Het ljikt er sterk op dat DHEA(S) de "fysiologische" tegenhanger van cortisol is. Het is ook weer de ratio cortisol/DHEA(S) die zal gaan bepalen welke richting de immuniteit zal opgaan of de antilichaamproductie dan wel de door de cellen uitgeoefende afweer gestimuleerd zal worden.

Werkingen van DHEA(S)

HET CENTRALE ZENUWSTELSEL

De effecten van DHEA(S) op het centrale zenuwstelsel zijn in het bijzonder van belang- mede voor het begrip van het ontstaan van een ziekte als X-ALD. Bij dieren is het een zg."neuroactief" neurosteroid dwz. dat het hormoon niet alleen in de hersenen wordt gemaakt, maar ook ter plaatse zijn werking uitoefent. DHEA(S) kan in afwezigheid van de bijnierschors door de hersenen zelf gesynthetiseerd worden. De hersenen en de bijnierschors bevatten de hoogste concentraties aan DHEA(S) in het lichaam. Het is betrokken bij de groei en ontwikkeling van de zenuwcellen.

Daarnaast draagt DHEA(S) bij tot de opbouw van de isolerende omhulling van de zenuwcellen- de myeline. Ook zou het ten gronde gaan van zenuwcellen tegengegaan worden. Bij dieren werden het leergedrag en het geheugen gestimuleerd. Bij de mens is veel minder bekend. Lage concentraties werden gemeld bij verschillende "neurodegeneratieve" ziekten als: de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en multipele sclerose. Ook werden lage concentraties gemeten bij depressieve en schizofrene patiënten. Het aantal onderzoeken op dit terrein is echter nog te gering om nu al zekere uitspraken te doen.

Werkingen van DHEA(S)

PEROXISOOMPROLIFERATIE

DHEA(S) toegediend aan ratten leidt tot een toename van het aantal peroxisomen in de lever. Peroxisomen zijn "fabriekjes" in de cel waar verschillende stofwisselingsprocessen worden uitgevoerd. Zo worden de verzadigde zeerlangketenvetzuren (VZLKVZ) in de peroxisomen afgebroken door middel van een proces dat beta-oxidatie genoemd wordt.

Niet alleen worden door DHEA(S) meer peroxisomen aangemaakt maar er worden ook meer van de stoffen die de afbraak van de vetzuren moeten uitvoeren- de zg. enzymen gevormd. DHEA(S) deelt deze eigenschap met andere stoffen zoals medicijnen, die het vetgehalte in het bloed verlagen, industriële oplosmiddelen, plantengiffen en sommige vetzuren. Tezamen worden ze de "peroxisoomproliferators" genoemd. Bij de mens is nog weinig bekend over de rol van DHEA(S) bij de opbouw en functie van de peroxisomen.

De tot nu toe aan DHEA(S) toegeschreven gunstige werkingen zijn dus voor een groot deel ontleend aan dierexperimenten. Zoals gezegd maken dieren maar weinig/geen DHEA(S). Ook werden aan de proefdieren zodanig hoge doses toegediend dat deze in aanzienlijke hoeveelheden geslachtshormonen omgezet kunnen worden, die dan mogelijk verantwoordelijk zijn voor de aan DHEA(S) toegeschreven effecten. Dierexperimentele gegevens kunnen dus zeker niet zonder meer geacht worden ook van toepassing te zijn op de mens. Ook is het nog te vroeg om DHEA(S) al te betitelen als "antiverouderingshormoon".

DHEA(S) EN X-ALD

Het is bekend dat bij de patiënten met X-ALD de verzadigde zeerlangketenvetzuren (VZLKVZ) onvoldoende afgebroken worden in de peroxisomen. Deze vetzuren stapelen zich vervolgens op in alle cellen, maar vooral in de hersenen, het ruggemerg, de zenuwen en die endocriene klieren, die steroïdhormonen maken: de bijnierschors en de geslachtsklieren (testes).

De X-ALD kent bij mannen verschillende verschijningsvormen (fenotypen). De meest voorkomende fenotypen zijn de childhood cerebrale ALD (CCALD) en de adrenomyeloneuropathie (AMN). De CCALD treedt op vòòr het 10e jaar en wordt gekenmerkt door een snelle, aggressieve afbraak van de hersenen. De AMN ontwikkelt zich tussen het 20e en 30e jaar. Het beloop is gelukkig milder: vooral het ruggemerg en de perifere zenuwen worden aangetast. Bij de meeste patiënten met CCALD en AMN is sprake van primaire bijnierschorsinsuffiëntie. Ook zijn er patiënten waarbij alleen de bijnierschors niet/onvoldoende werkt (het " Addison-only " fenotype).

Bij ongeveer 75% van de mannen met X-ALD zijn er aanwijzingen voor een tekort schietende functie van de geslachtsklieren. Echter ook is gebleken dat bij 90% van de mannen en jongens met X-ALD de DHEA(S) concentraties laag of te laag waren. Wanneer sprake is van bijnierschorsinsufficiëntie is dit natuurlijk ook te verwachten.

Wij vonden de (te) lage concentraties ook bij patiënten, die nog normale cortisolconcentraties hadden. Dit leidt bijna vanzelfsprekend tot de vraag in hoeverre nu sprake is van oorzaak dan wel van gevolg. Dragen de lage DHEA(S) concentraties bij tot de stoornissen in de afbraak van de VZKLVZ en de ontwikkeling van de ziekteverschijnselen of is het juist omgekeerd en dalen de DHEA(S) concentraties als gevolg van de al dan niet mede door het dieet geïnduceerde veranderigen in de vetzuren?

Tot nu toe was althans bij volwassenen de dieetherapie de enige ter beschikking staande vorm van therapie. Hierbij wordt niet alleen het eten van VZLKVZ beperkt maar ook wordt de productie van deze vetzuren in het lichaam afgeremd door het geven van erucazuur en oliezuur (Lorenzo's oil).

De resultaten van de dieettherapie zijn jammer genoeg toch enigzins teleurstellend gebleken. Alhoewel de VZLKVZ concentraties in het bloed wel daalden bij 86% van de patiënten, verbeterden de neurologische en endocriene afwijkingen niet. Op zijn best bleef het beeld stationnair. Echter, daar ook het natuurljik beloop van de ziekte wisselend is, valt moeilijk te bewijzen dat het onveranderd blijven van de verschijnselen inderdaad het gevolg is van het dieet.

Het dieet bleek wel onverwachte en ongewenste bijwerkingen te hebben. Bij sommige patiënten ontwikkelden zich leverfunctiestoornissen en daalde het aantal bloedplaatjes. Ook ontwikkelden zich tekorten aan zg. essentiële vetzuren. Deze vetzuren zijn op zich weer van belang voor het goed functionneren van hersenen en zenuwen. Bij het berekenen van de door de patiënten bijgehouden voedingsdagboekjes viel op dat de inname van energie hoger was dan op grond van leeftijd, lichamelijke activiteit en/of invaliditeit te verwachten viel. De vraag is nu of dit verhoogde basaal metabolisme onderdeel is van de ziekte zelf en zo ja, of er mogelijk een relatie is met de lage DHEA(S) concentraties. Onze diëtiste mevrouw Liesbeth Haverkort, die de patiënten vanaf het begin van de dieettherapie trouw begeleidde, bewerkt thans alle gegevens.

De teleurstellende resultaten van de dieettherapie waren mede aanleiding om steeds te blijven zoeken naar mogelijke en hopelijk betere alternatieven. De hormonale afwijkingen mn. de lage DHEA(S) concentraties vormden hierbij als het ware een leidraad. Recent dienden wij hierom dan ook aan een volwassen patiënt met een gelukkig zeldzame cerebrale, snel progressieve vorm van X-ALD oraal DHEA(S) toe. Deze patiënt gebruikte geen dieet meer en de VZLKVZ concentraties in zijn bloed waren dan ook heel hoog. Na het geven van de DHEA(S) daalden althans in het begin de VZLKVZ aanzienlijk.

Tot nu toe is er jammer genoeg nog geen effect op zijn neurologisch beeld waarneembaar. Toch wilden wij nu bij een groter aantal mannen en jongens nagaan of DHEA(S) een verlagend effect heeft op de VZLKVZ in het bloed. Er zijn een aantal argumenten waarom het normaliseren van de DHEA(S) concentraties een gunstig effect zou kunnen hebben op de bij X-ALD voorkomende afwijkingen:

1. Zou DHEA(S) door het toenemen van het aantal peroxisomen en de enzymen nodig voor de beta-oxidatie de afbraak van VZLKVZ kunnen bevorderen en zo de stapeling hiervan verminderen.
2. De VZLKVZ worden niet alleen gestapeld in de hersenen en het ruggemerg maar ook ingebouwd in de myeline. Deze myeline wordt door het afweersysteem als afwijkend beschouwd en daarom aangevallen en afgebroken. De gebieden met demyelinisatie hebben dan ook een heftig onstekingskarakter. Ter plaatse worden afweercellen (macrofagen, astrocyten, B cellen en T cellen) en ook cytokinen aangetroffen. Het is ook opvallend dat het begin van de neurologische verschijnselen bij de CCALD lijkt samen te vallen met de adrenarche dwz. tussen het 6e en 8e jaar. De bijnierschorsproductie van DHEA(S) die dan juist zou moeten gaan toenemen blijft uit. De afwijkende cortisol/DHEA(S) ratio die daar het gevolg van is leidt mogelijk tot de ongemeen heftige reactie van het afweerssysteem op de myeline juist op dat moment. Wellicht dat het geven van DHEA op dat moment of eerder de aanval op de myeline zou kunnen verminderen of misschien zelfs voorkomen. Op dezelfde manier zou het herstellen van het evenwicht tussen cortisol en DHEA(S) bij volwassenen kunnen leiden tot een vermindering van een schadelijke/onevenwichtige invloed van het immuunsysteem op zenuwcellen en myeline.
3. DHEA(S) is als neuroactief neurosteroid betrokken bij de aanmaak van myeline. Aanvullen van een tekort zou mogelijkerwijs kunnen leiden tot de aanmaak van gezond myeline.
4. Zou DHEA(S) door omzetting in mannelijke geslachtshormonen de te kort schietende functie van de mannelijke geslachtsklieren mogelijk kunnen aanvullen.

EEN KORTE BESCHRIJVING VAN HET ONDERZOEK NAAR HET EFFECT VAN HET TOEDIENEN VAN DHEA

Er is al enige ervaring over het toedienen van DHEA bij de mens. Het hormoon werd oa. gegeven aan ouderen, patienten met vetzucht, hoge bloeddruk, suikerziekte, aderverkalking, SLE, rheumatoïde arthritis en AIDS. Tot nu toe werden ondanks het geven van soms hele hoge doses geen nadelige bijwerkingen gemeld. Wel werd herhaaldelijk een verbetering van het lichamelijk en geestelijk welbevinden beschreven.

Wij hebben gekozen voor een dosering die zal leiden tot DHEA concentraties die bij de leeftijd passen. Misschien zal later blijken dat bij patiënten met X-ALD hogere doses nodig zijn. Omdat DHEAS in de maag omgezet wordt tot DHEA wordt dit laatste ook gegeven.

Het onderzoek zal 6 maanden duren. De patiënt krijgt 3 maanden 1 capsule met DHEA en 3 maanden 1 capsule met een placebo dwz. een niet werkzaam middel toegediend. De volgorde is niet bekend aan de patiënt en ook niet aan de onderzoeker. Aan het dieet (wel/niet) wordt niets gewijzigd. Alleen op deze manier is goed na te gaan of DHEA nu wel of geen (gunstig) effect heeft.

Degenen, die meedoen komen 3 keer naar het ziekenhuis: bij het begin van het onderzoek en na 3 en 6 maanden. Bij ieder bezoek wordt het gewicht bepaald en wordt er nuchter bloed en speeksel afgenomen. De speekselbepaling is om na te gaan of er een verband is tussen de DHEA(S) concentraties in het bloed en het speeksel. Indien dit het geval is kan in de toekomst de minder belastende speekselbepaling ook gebruikt worden. Daarnaast zal de lichaamssamenstelling vastgesteld worden door de zg. bioimpedantie methode. Hierbij wordt gedurende 2 minuten een hoogfreqente zwakstroom (onschuldig) aan het lichaam toegediend. Daarnaast wordt het energieverbruik in rust gemeten. Via een plastic kap wordt een vaste hvh. zuurstof toegediend en vervolgens wordt de productie aan kooldioxide gemeten. Dit onderzoek vergt ongeveer 45 minuten.

Indien uit dit onderzoek blijkt dat DHEA inderdaad een verlagend effect heeft op de VZLKVZ concentraties in het bloed dan is het de bedoeling om samen met Dr. van Geel een vervolgonderzoek te starten naar de effecten van het langdurig toedienen van DHEA(S) op de neurologische en hormonale afwijkingen bij de patiënten met X-ALD.

Het is in dit verband goed om te benadrukken dat een eventueel gunstig effect op de neurologische afwijkingen langer op zich zal laten wachten dan dan een eventuele daling van de VZLKVZ concentraties in het bloed. Het zal ook buitengewoon belangrijk zijn de juiste dosis DHEA(S) te bepalen. Misschien moet DHEA(S) wel tegelijk met bepaalde essentiële vetzuren gegeven worden. Ook zal aandacht besteed worden aan de draagsters van X-ALD vooral aan diegenen die neurologische afwijkingen hebben en/of voor hun leeftijd (te) lage DHEA(S) concentraties.

Er zal nog veel onderzoek moeten gebeuren voordat de betekenis van DHEA(S) voor een ziekte als X-ALD duidelijk is. Laten we hopen dat dit hormoon de weg zal vormen naar betere behandelingsmethoden.

Alle (overige) artikelen over X-ALD op deze website...

Hoofdpagina | Omhoog | Terug | E-mail

Concept en productie: Communicatie.net. | Copyright © 2008 X-ALD Belangenvereniging.