Artikel
DE CODE GEBROKEN
Dr. B.M. van Geel (arts-coördinator, Landelijke Werkgroep X-ALD/AMN).
Dr. S. Kemp (moleculair bioloog, Afdeling Neurologie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam).
INLEIDING
DECEMBER 1994 - Meer dan 10 jaar hebben onderzoekers over de gehele wereld gezocht naar de fout in het erfelijk materiaal (het DNA), die X-gebonden adrenoleukodystrofie (X-ALD) veroorzaakt. In 1963 werd voor het eerst geopperd dat, gezien de wijze van overerving, het X-chromosoom moest zijn aangedaan. In 1981 werd voor het eerst gesuggereerd waar die fout zich zou moeten bevinden. Maar het duurde tot vorig jaar februari voordat het zogenaamde X-ALD gen werd ontdekt door een groep Franse, Duitse en Amerikaanse onderzoekers (Figuur 1).
FIGUUR 1 - Schematische weergave van het X-chromosoom, met daarop het X-ALD gen dat ligt op de zogenaamde lange arm van het chromosoom (Xq28). Het gen zorgt ervoor dat een eiwit gemaakt wordt dat in de wand van peroxisomen voorkomt. Dit eiwit is betrokken bij de afbraak van verzadigde zeer lang keten vetzuren. Bij X-ALD patiënten is er een fout (mutatie) in het X-ALD gen, en wordt een verkeerd eiwit gemaakt. Daardoor worden de verzadigde zeer lang keten vetzuren niet meer afgebroken, en stapelen ze zich.
HET GEN ONTDEKT
De ontdekking van het X-ALD gen heeft het mogelijk gemaakt om op een nieuwe wijze de ziekte te onderzoeken. Ook wordt sindsdien de hoop gekoesterd dat dankzij deze ontdekking een succesvolle behandeling van X-ALD mogelijk zal worden. Maar er werden ook nieuwe vragen opgeroepen. Is er een verband tussen de afwijkingen op het DNA en de verschijnselen die patiënten krijgen? Zijn er nog andere gedeelten van het erfelijk materiaal betrokken bij het ontstaan van X-ALD? Wat is de precieze rol van het defecte ALD gen bij de stapeling van verzadigde zeer lang keten vetzuren? Om er maar enkele te noemen.
HET X-ALD GEN BIJ NEDERLANDSE FAMILIES
In Nederland zijn momenteel bij de Landelijke Werkgroep X-ALD/AMN 40 verschillende families bekend, waarin X-ALD voorkomt. Het onderzoek naar de afwijkingen in het DNA van het X-ALD gen werd uitgevoerd in het Radboud Ziekenhuis te Nijmegen en het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam. Dit in nauwe samenwerking met de ontdekkers van het gen. Van elk van de bekende families werd bij één van de aangedane personen naar de fout op het erfelijk materiaal gezocht. Omdat bij alle patiënten in één familie de fout in het X-ALD gen identiek is, was het niet nodig meerdere personen per familie te onderzoeken.
Tot op heden (december 1994) is bij alle 25 onderzochte families een fout (mutatie) op het erfelijk materiaal gevonden. Bij de overige wordt dit nog onderzocht. Het Nederlandse onderzoek heeft de veronderstelling bevestigd dat er in iedere familie waarin X-ALD voorkomt ook werkelijk een fout in het X-ALD gen aanwezig is.
X-ALD GEN, VERSCHIJNSELEN EN DRAAGSTERSCHAP
Helaas kon geen verband worden gevonden tussen het hebben van een bepaalde mutatie, en het krijgen van een bepaalde vorm van X-ALD. Het was al bekend dat bij broers met exact dezelfde afwijking in het X-ALD gen bij de één adrenomyeloneuropathie (AMN), en bij de ander childhood cerebrale ALD kon ontstaan. Maar het was nog niet bekend dat bij verschillende families met exact dezelfde afwijking op het X-ALD gen ook niet goed te voorspellen is hoe de ziekte zich zal presenteren. Daarom is het zeer aannemelijk geworden dat ook andere factoren betrokken zijn bij het ontwikkelen van de verschijnselen.
Ook werden er bepaalde "zwakke plekken" in het X-ALD gen gevonden, gedeelten waar gemakkelijker fouten ontstaan dan op andere plaatsen. Het is dus zeer zinvol om bij nieuw ontdekte patiënten volgens een bepaald patroon het gen te onderzoeken als men een mutatie wil vinden.
Zoals u weet is het mogelijk dat een draagster normale concentraties zeer lang keten vetzuren heeft, zowel in bloed als in gekweekte huidcellen. Hopelijk kan deze procedure het binnen niet al te lange tijd mogelijk maken om bij vrouwen met een risico op draagsterschap te onderzoeken of zij ook werkelijk draagster zijn. Voorwaarde is dan wel dat bij één van de aangedane mannen uit dezelfde familie een defect in het X-ALD gen moet zijn gevonden.
GEN THERAPIE
Deze "therapie van de toekomst" is al eens in eerdere artikelen ter sprake gekomen. In theorie is het namelijk mogelijk om een defect gen te repareren, en zo een ziekte te behandelen. Voor de X-ALD zou dit inhouden dat de functie van peroxisomen (de in de cellen gelegen structuren, verantwoordelijk voor de afbraak van verzadigde zeer lang keten vetzuren) voor een gedeelte of geheel hersteld zou kunnen worden. Zo zou in theorie dan kunnen worden voorkomen dat iemand verschijnselen van X-ALD krijgt. Maar helaas is dit makkelijker gezegd dan gedaan.
Het is nog niet opgelost hoe de reparatie tot stand kan worden gebracht. In de regel gebeurt dit door afgenomen en in kweek gebrachte cellen van een patiënt te infecteren met een speciaal virus. Een virus voegt als het ware zijn eigen DNA in in het DNA van de cellen die het besmet. Zo kunnen speciale virussen, waarin een nagebouwd, gezond X-ALD gen is ingebouwd, als het ware de fout in het DNA repareren. Vervolgens worden de behandelde cellen weer aan dezelfde patiënt teruggegeven. Tot op heden is in met zo'n virus behandelde gekweekte huidcellen van X-ALD patiënten nog geen langdurig herstel opgetreden van het vermogen verzadigde zeer lang keten vetzuren af te breken.
Vooral in Frankrijk onderzoekt men de mogelijkheden om het X-ALD gen bij proefdieren te veranderen of te verwijderen. Het doel hiervan is ook bij proefdieren verschijnselen te laten ontstaan die lijken op die van de mensen met X-ALD. Vervolgens zal dan duidelijk moeten worden of deze behandeling de dieren kan genezen. Pas als bij de proefdieren blijkt dat gen therapie werkt, dan kan deze behandeling ook bij mensen worden toegepast. Maar uiteindelijk is dit de therapie waarop voor vele ziekten de hoop is gevestigd.
Het zal nog een aantal jaren duren voordat bekend zal zijn of gen-therapie bij X-ALD zal kunnen worden uitgevoerd. Desondanks blijven regelmatige controles niet alleen onontbeerlijk om meer over de X-ALD te weten te komen, maar vooral om de functie van de bijnieren te blijven testen, en het effect te beoordelen van het GTO-GTE dieet.
Alle (overige) artikelen over X-ALD op deze website...
|