Artikel

BEHANDELING VAN X-GEBONDEN ADRENOLEUKODYSTROFIE:
OUD EN NIEUW

Dr. B.M. van Geel, neuroloog i.o.
Academisch Medisch Centrum, Amsterdam.

OKTOBER 1999 - Op 22 en 23 januari 1999 werd er in Baltimore in de Verenigde Staten een bijeenkomst georganiseerd door de patiëntenvereniging in de VS, de United Leukodystrophy Foundation. Aanleiding van de bijeenkomst waren publicaties over twee geneesmiddelen die mogelijk tegen X-ALD werkzaam zouden kunnen zijn: lovastatine en 4-phenylbutyraat (4-PB). Deze twee middelen werden al eerder in een nieuwsbrief beschreven, en ook op de patiënten bijeenkomst van 6 februari jl. werd hierop uitvoerig ingegaan.

Andere redenen voor de conferentie waren het uitwisselen van gegevens over 'oude' en 'nieuwe' behandelingen, en het bespreken van de mogelijkheden van een groot internationaal onderzoek om de effectiviteit van beide middelen te onderzoeken. Bij de bijeenkomst waren 60 artsen en andere wetenschappers uit Noord- en Zuid-Amerika, Europa, Australië en Azië aanwezig.

Hieronder volgt een overzicht van de bijeenkomst in Baltimore en de zaken die op de bijeenkomst van de Belangenvereniging X-ALD werden besproken. Ook de allerlaatste ontwikkelingen in Nederland zullen kort de revue passeren.

ALGEMEEN

De afwijkingen in de stofwisseling en de schade die daardoor kan ontstaan aan het zenuwstelsel en de hormoonproducerende organen (bijnier, testikel) zijn in de vorige nummers van Wegwijzer al uitgebreid belicht. Maar het blijft belangrijk te weten dat er verschillende vormen van X-ALD zijn, gebaseerd op de leeftijd van het ontstaan van de eerste klachten, en de organen die het ernstigst zijn aangedaan.
De belangrijkste vormen zijn de childhood cerebrale ALD (CCALD) en adrenomyeloneuropathie (AMN) die samen bij zo'n 70% van de patiënten voorkomen. Ook vrouwelijke draagsters kunnen klachten krijgen. De ziekte kan doorgaans gemakkelijk worden vastgesteld, maar het is nog niet bekend wat het natuurlijke beloop van de verschillende vormen van X-ALD is.

Oude behandelingen 1

DE BEHANDELING VAN HORMONALE TEKORTEN

Circa 75% van de mannelijke X-ALD patiënten heeft een bijnierschorsinsufficiëntie. Een tekort aan het bijnierschorshormoon cortisol moet worden opgevangen door het dagelijks en levenslang gebruiken van hydrocortison. Over de noodzaak van het aanvullen van het tekort aan mannelijk geslachtshormoon (testosteron) is minder bekend.

Dr. Hanneke Assies en Liesbeth Haverkort zullen binnenkort ingaan op de aanvulling van het dehydroepianrosteron (DHEA), een bijnierschorshormoon dat bij de meeste X-ALD patiënten te weinig wordt aangemaakt.

Oude behandelingen 2

ONTSTEKINGSONDERDRUKKENDE BEHANDELINGEN

Hiervan zijn er verschillende gegeven aan patiënten: prednisolon, cytostatica (cyclofosfamide), thalidomide, intraveneuze behandeling met ontstekingsremmende eiwitten (immunoglobuline) en wisseling van het bloedplasma (plasmaferese) bleken niet effectief.

Oude behandelingen 3

LORENZO'S OLIE

Van de combinatie glyceroltrioleaat (GTO)/glyceroltrierucaat (GTE) werd veel verwacht. Helaas blijkt uit de meeste onderzoeken die tot op heden over Lorenzo's olie gepubliceerd zijn dat de olie geen duidelijk positief effect heeft op de neurologische uitvalsverschijnselen (o.a. AMN en CCALD), terwijl de verzadigde zeer lang-keten vetzuren (ZLKV) in het bloed wel normaliseren. Dit heeft mogelijk te maken met het feit dat de GTE, het meest werkzame bestanddeel van Lorenzo's olie, de hersenen niet bereikt.
Bij de Nederlandse patiënten verslechterde verder ook de functie van de bijnierschors en testis ondanks de behandeling. Daarnaast waren er regelmatig vervelende bijwerkingen. De resultaten van het in Nederland uitgevoerde onderzoek zullen deze zomer in the Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry worden gepubliceerd.

Er zijn nu zelfs aanwijzingen dat Lorenzo's olie het ontstaan van neurologische uitvalsverschijnselen bij jongens en mannen die asymptomatisch zijn niet kan uitstellen. Op dit moment wordt een internationale poging gedaan alle beschikbare gegevens over de behandeling van asymptomatische patiënten met Lorenzo's olie te verzamelen en te bewerken: later dit jaar zal de uitkomst hiervan bekend worden. Een tussentijdse analyse heeft niet laten zien dat de olie een positief effect heeft.

Oude behandelingen 4

BEENMERGTRANSPLANTATIE

Gebleken is dat dit de enige behandeling is die het tij bij CCALD kan keren of de uitval kan stabiliseren, als er tenminste op tijd wordt ingegrepen, en als er een goede (zogenaamde HLA-identieke) donor is. Theoretisch geldt dit ook voor oudere patiënten waarbij de witte stof (myeline) van de hersenen in toenemende mate beschadigd raakt. Het is een zware behandeling die bestaat uit chemotherapie, vaak in combinatie met bestraling van het lichaam.

Wereldwijd is tussen 1991 en 1997 tenminste 120 keer een transplantatie bij een X-ALD patiënten met een beschadigd myeline van de hersenen, verreweg de meeste jonger dan 10 jaar. Er blijkt een aanzienlijke sterfte en ziekte onder de behandelde patiënten te zijn: vijf jaar na de behandeling is nog 55% in leven. Deels word dit veroorzaakt doordat patiënten werden behandeld die eigenlijk al te ziek waren; bovendien betreft het hier een zware ingreep waaraan complicaties verbonden zijn.

Een voorspellende factor voor het verkrijgen van een goede uitkomst lijkt het intelligentie-quotiënt (IQ) te zijn. Wanneer dit lager dan 80 is, dan is het risico op complicaties veel groter dan bij een hoger IQ. Waarschijnlijk is dit niets anders dan een afspiegeling van de ernst van de beschadiging van het myeline.

Nieuwe behandelingen 1

1: 4-PHENYLBUTYRAAT (4-PB)

Dit middel, dat al wordt toegepast bij een aantal andere aandoeningen (sikkelcel anemie, ureum cyclus afwijkingen) normaliseert het ZLKV metabolisme in gekweekte huidcellen van X-ALD patiënten, en in de X-ALD muis normaliseert het middel de ZLKV concentratie in de bijnier, en worden de concentraties in het hersenweefsel nagenoeg normaal (Kemp et al, Nature Medicine 1998;4:1261-1268).

Op dit moment zijn enkele zaken wat betreft het lange termijn effect en de dosering van 4-PB nog niet goed bekend. Hiernaar zal nog veel onderzoek moeten worden verricht alvorens het op grotere schaal kan worden voorgeschreven. Over 4-PB kunt u elders in deze Wegwijzer meer lezen.

Nieuwe behandelingen 2

LOVASTATINE

Dit is een middel dat de cholesterol concentratie in het bloed verlaagt, en wordt veel voorgeschreven aan patiënten met hartziekten en een verhoogd cholesterol. In Nederland is dit middel niet geregistreerd, in tegenstelling tot de VS. Wel zijn er vele middelen te verkrijgen die tot dezelfde familie behoren. In Nederland is een vergelijkbaar middel simvastatine (Zocor®).

Dr. Inderjit Singh en zijn medewerkers ontdekten dat lovastatine in gekweekte huidcellen van X-ALD patiënten een positief effect hadden op de verwerking en de hoogte van ZLKV (Singh et al, FEBS Letters 1998;426:342-346). Bovendien zijn er aanwijzingen dat het middel de ontstekingsreactie in de hersenen kan afremmen. Bij vijf van de door hen behandelde X-ALD patiënten zouden eveneens de ZLKV in het bloed normaliseren (Singh et al, N Engl J Med 1998;339:702-703). Op de bijeenkomst in Baltimore waren de getallen van dr. Singh echter niet heel duidelijk, en bleef onduidelijk in hoeverre het resultaat echt zo spectaculair was.

In Parijs heeft dr. Patrick Aubourg zowel X-ALD muizen als X-ALD patiënten met simvastatine behandeld. Zijn voorlopige resultaten zijn minder rooskleurig. In de X-ALD muis trad juist een stijging op van de ZLKV in hersenen en bijnieren. In een kleine groep patiënten is er eerst een stijging van de ZLKV in het bloed, waarna een daling van 50% van de uitgangswaarde ontstaat. Het moge dus duidelijk zijn dat ook wat betreft lovastatine nog veel te onderzoeken is. Bovendien heeft het onderzoek met Lorenzo's olie aangetoond dat een normalisering van ZLKV in het bloed niet inhoudt dat het ziekteproces verandert. Wel is een groot verschil tussen Lorenzo's olie en simva-en lovastatine: de statines bereiken wèl de hersenen.

DE NOODZAAK VAN VERDER ONDERZOEK

Op de bijeenkomst in Baltimore werd de noodzaak van verder onderzoek naar de effectiviteit van de twee nieuwe middelen besproken. Dit zou anders moeten gebeuren dan de wereldwijd opgezette studies met Lorenzo's olie, die door hun gebrek aan een niet met deze olie behandelde groep patiënten nooit een precies antwoord zullen kunnen geven op de vraag wat de olie nu werkelijk heeft gedaan.

Er werden plannen gemaakt om tot een internationaal onderzoek te komen, waarbij uitwisseling van gegevens plaatsvindt, en een onderzoeksteam de hele studie coördineert. Er werden plannen gemaakt voor het verzenden van MRI-scans en andere gegevens via het internet, en vast nagedacht over een gezamenlijk onderzoeksprotocol. Ieder deelnemend centrum moet natuurlijk wel op dezelfde wijze gegevens verzamelen over lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek, neuropsychologische tests, enz.

Maar een veel belangrijker punt werd minder goed besproken: rechtvaardigen de gegevens die momenteel over lova- of simvastatine en 4-PB voorhanden zijn het opzetten van een groot internationaal onderzoek? Deze vraag werd tijdens de conferentie omzichtig behandeld. Maar er bleken op dit moment slechts tegenstrijdige gegevens over de statines te zijn; over 4-PB is nog minder bekend. Bovendien kunnen er bij de statines, ook al is dit niet frequent, zeer gevaarlijke bijwerkingen ontstaan zoals een massale afbraak van spierweefsel (rhabdomyolyse) en een afname van de leverfunctie.

HET NEDERLANDSE STANDPUNT

Bovengenoemd probleem is uitgebreid besproken in de Landelijke Werkgroep Adrenoleukodystrofie en andere Peroxisomale Ziekten (ALDPZ), waarin artsen en wetenschappers uit de meeste Nederlandse en enkele Belgische academische centra zijn verenigd. Het unanieme standpunt van de leden is dat het nu niet verantwoord is aan een internationale studie mee te doen waarbij de werking statines en 4-PB op grote schaal wordt onderzocht. Met de gegevens die op dit moment beschikbaar zijn is dit niet te rechtvaardigen. Wel lijkt het zinvol om in een groep patiënten het effect van lovastatine of simvastatine te onderzoeken. Voor het gebruik van 4-PB is het nog te vroeg, omdat te weinig over de dosering en over het te verwachten lange termijn effect bekend is.

Op 8 april en 14 mei 1999 werd in het AMC door de Werkgroep ALDPZ vergaderd. Er werd besloten een programma op te stellen voor onderzoek bij een aantal patiënten met CCALD en AMN, en symptomatische draagsters. Het precieze aantal patiënten dat aan dit onderzoek zal kunnen deelnemen is afhankelijk van de hoeveelheid geld die beschikbaar zal worden gesteld.

SLOTOPMERKINGEN

Het is enorm teleurstellend dat er behalve beenmergtransplantatie nog geen goed middel is gevonden dat de toename van de beschadiging aan het centrale zenuwstelsel bij X-ALD kan afremmen of stoppen. Er zijn een aantal nieuwe middelen die misschien de afbraak van de ZLKV doen verbeteren; helaas zijn er tegenstrijdige berichten over lovastatine en simvastatine, over 4-PB is nog te weinig bekend.

Het standpunt van de Werkgroep ALDPZ is dat er eerst meer over de nieuwe middelen bekend moet zijn. Daarom zijn onderzoeken in kleinere groepen patiënten noodzakelijk. Laten deze een positief resultaat zien, dan is een internationaal onderzoek waaraan veel patiënten deelnemen nodig. Blijkt echter dat er geen positief effect is in de kleine studies, dan is ook het opzetten van een grootschalig onderzoek zinloos.
De enige manier om te ontdekken of een middel effectief is, is een vergelijkend onderzoek dat meerdere therapieën met elkaar vergelijkt, en waarbij noch de beoordelend arts, noch de patiënt, voor de analyse van de gegevens weten welk middel wordt gegeven (een zogenaamd "dubbelblind" gerandomiseerd onderzoek). Deze informatie kan nog meer waard zijn wanneer er tevens een derde groep is die niet behandeld maar wel onderzocht wordt.

U weet allemaal wat voor gevolgen X-ALD kan hebben. Ik kan mij heel goed voorstellen hoe aantrekkelijk het kan lijken om een van de nieuwe middelen te gaan gebruiken; het is weer een strohalm. We moeten echter voorkomen dat er een tweede fiasco ontstaat, net zoals dat met Lorenzo's olie is gebeurd. Achteraf gezien is hier te vroeg over gegaan tot het massaal voorschrijven van deze therapie; zo is er na vele jaren onderzoek nog steeds geen keiharde uitspraak over de waarde van de olie te doen. Daarom is het belangrijk meer te weten te komen over het te verwachten effect van lovastatine (en ook 4-PB) bij X-ALD: aan het opzetten van een Nederlands-Belgisch onderzoek wordt nu gewerkt. Wanneer iemand toch een statine wil gebruiken, dan is medische begeleiding noodzakelijk. Bepreek dit dan met uw behandelend specialist: zo kunnen teleurstellingen èn schadelijke bijwerkingen worden voorkomen.

Alle (overige) artikelen over X-ALD op deze website...

Hoofdpagina | Omhoog | Terug | E-mail

Concept en productie: Communicatie.net. | Copyright © 2008 X-ALD Belangenvereniging.